Förbättra svar på immunterapi hos patienter med avancerad hepatocellulärt karcinom och kronisk hepatit C-virusinfektion med direktverkande antiviral terapi

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i denna prövning måste patienten:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
2. Var minst 18 år gammal på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
4. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HCC (fibrolamellära och blandade hepatocellulära/cholangiocarcinoma subtyper är inte berättigade) baserat på patologirapport.
5. Sjukdom som inte är mottaglig för kurativa kirurgiska och/eller lokoregionala terapier, eller progressiv sjukdom efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier
6. Ingen tidigare systemisk behandling för HCC.
7. Patienter som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) är berättigade förutsatt att målskadan/-erna inte har behandlats tidigare med lokal terapi eller målskadan(er) inom området för lokal terapi har därefter utvecklats i enlighet med RECIST version 1.1.
8. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
9. Ha en detekterbar HCV-RNA-kvantitativ baserad på COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) vid tidpunkten för screening.

10. Har dokumenterat kronisk HCV GT1 till GT6 inklusive bevis på blandad genotypinfektion:

    1. Positiv för anti-HCV-antikropp, HCV RNA eller någon av ovanstående HCV GT minst 3 månader före screening (HCV RNA och HCV GT måste bekräftas genom screeninglabbresultat) ELLER
    2. Positivt för anti-HCV-antikropp eller HCV-RNA vid tidpunkten för screening med en leverbiopsi som överensstämmer med kronisk HCV-infektion (eller en leverbiopsi utförd före inskrivning med tecken på kronisk HCV-sjukdom, såsom närvaro av fibros) eller en fibroscan utförd inom 12 månader av dag 1 av denna studie med ett resultat på >12,5 kPa eller en FibroSure® (Fibrotest®) utförd under screening med en poäng på ≥0,75 eller aspartataminotransferas (AST): trombocytkvotsindex (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ övre normalgräns för laboratoriet (ULN) för AST × 100 ÷ (APRI-beräkning ska tillhandahållas av centrallaboratoriet.)
11. Ha en Child-Pugh A-leverpoäng vid screening eller inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

12. Utvärdera leversjukdomsstadium enligt följande:

    Cirros definieras som något av följande

    1. En leverbiopsi utförd före dag 1 av denna studie som visar cirros (F4)
    2. Fibroscan utförd inom 12 kalendermånader från dag 1 av denna studie och visade cirros med resultat >12,5 kPa
    3. En FibroSure® (Fibrotest®) utförd under screening med en poäng på ≥0,75 eller ett aspartataminotransferas (AST): trombocytförhållandeindex (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ övre normalgräns för laboratoriet (ULN) för AST × 100 ÷ (APRI-beräkning ska tillhandahållas av centrallaboratoriet.)

    Frånvaro av cirros definieras som något av följande:

    1. Leverbiopsi utförd inom 24 månader från dag 1 av denna studie som visar frånvaro av cirros
    2. Fibroscan utfördes inom 12 månader från dag 1 av denna studie med ett resultat på ≤12,5 kPa
    3. En fibrosur (Fibrotest) poäng på ≤0,27 eller AST till trombocytkvotsindex (APRI) på ≤1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har ett positivt prediktivt värde på 90 % och en känslighet på 95 % för ≥F3. Baserat på box- och whiskerplot med interkvartilfördelning >12,5 kPa kommer majoriteten av patienter med metavir F3-fibros att uteslutas. I avsaknad av en definitiv diagnos av närvaro eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier, krävs en leverbiopsi. Leverbiopsiresultat ersätter resultaten som erhållits med Fibroscan, Fibrosure eller Fibrotest.
13. Ha en förväntad livslängd på mer än 3 månader.

14. Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 som bekräftats av M.D. Anderson radiologi. Målskador belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

    Notera: samma bildinsamling och bearbetningsparametrar bör användas under hela studien för ett givet ämne.

15. Patienter med en tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV)-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) och negativt HBV-DNA-test vid screening, är berättigade till studien.
16. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av testmedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

17. Manliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.5.3 - Preventivmedel, med början med den första dosen av försöksterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksterapin.

    Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

18. Var villig att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering (manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder [Avsnitt 5.5.3]). Godtagbara preventivmetoder är följande:

    Enkel metod (ett av följande är acceptabelt):

    1. intrauterin enhet (IUD)
    2. vasektomi av en kvinnlig försökspersons manliga partner

    3. p-stav implanterat i huden

       Kombinationsmetod (kräver användning av 2 av följande):

    4. diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med halshatt/spermiedödande medel)
    5. livmoderhalsmössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor)
    6. antikonceptionssvamp (endast kvinnor som inte har någon form)
    7. manlig kondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans)
    8. hormonellt preventivmedel: p-piller (östrogen/progestin-piller eller endast gestagen), p-plåster på huden, vaginal preventivring eller subkutan preventivinjektion Obs: Avhållsamhet (i förhållande till heterosexuell aktivitet) kan användas som den enda preventivmetoden om det används konsekvent som ämnets föredragna och vanliga livsstil och om det anses acceptabelt av lokala tillsynsmyndigheter och institutionella granskningsnämnder (IRB)/etikgranskningskommittéer (ERC). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtom-termiska, post-ägglossningsmetoder, etc.) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

    Om en preventivmetod som anges ovan är begränsad av lokala bestämmelser/riktlinjer, kvalificerar den inte som en acceptabel preventivmetod för försökspersoner som deltar på platser i detta land/region.

19. Patienter som behandlas med RBV måste gå med på dubbelbarriär preventivmedel från dag 1 till 6 månader efter sista dosen av studieterapi, annars utesluts de från denna studie.
20. Ha adekvat organfunktion enligt tabell 1. Prover måste tas inom 14 dagar innan försöksbehandlingen påbörjas.

Bord 1:

Tillräcklig organfunktion Laboratorietester System Laboratorievärde Hematologiskt

• Absolut antal neutrofiler ≥1500/µL
• Blodplättar ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

Njur

• Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för försökspersoner med levermetastaser) Koagulation
• INR eller PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; aPTT = aktiverad partiell tromboplastintid; AST = aspartataminotransferas; EPO = erytropoietin; GFR = glomerulär filtrationshastighet; INR = internationellt normaliserat förhållande; PT = protrombintid; PTT = partiell tromboplastintid; SGOT = serumglutaminoxaloättiksyratransaminas; SGPT = serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas; ULN = övre normalgräns.

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en prövning av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen.

   Obs: Patienterna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje. Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade. Obs: Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en prövningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

   Obs: Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en prövningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

2. Har haft esofagus- eller gastrisk variceal blödning under de senaste 6 månaderna. Alla försökspersoner kommer att screenas för esofagusvaricer, såvida inte sådan screening har utförts under de senaste 12 månaderna före första behandlingen. Om varicer förekommer ska de behandlas enligt institutionella standarder innan studiebehandling påbörjas.
3. Patienter med alaninaminotransferas (ALT) >5 × ULN på dag 1 är inte berättigade till registrering.
4. Försökspersoner med totalt bilirubin (Tbil) >2,0 mg/dL vid dag 1 är inte berättigade till inskrivning
5. Patienter med kliniskt uppenbar ascites eller encefalopati, eller obehandlade varicer är inte berättigade till inskrivning. Försökspersoner med Child-Pugh klass B och C leversjukdom är inte heller berättigade.
6. Portalveninvasion vid huvudportalgrenen (Vp4), inferior vena cava, eller hjärtinblandning av HCC baserat på bildbehandling.
7. Har haft encefalopati de senaste 6 månaderna. Patienter som får rifaximin eller laktulos för att kontrollera sin encefalopati är inte tillåtna.
8. Hade ett fast organ eller hematologisk transplantation.
9. Hade tidigare systemisk behandling för HCC annat än sorafenib och/eller regorafenib, eller interkurrent lokal terapi mot levertumören mellan sorafenib och/eller regorafenib och studieläkemedlet.
10. Har bevis på en historia av kronisk aktiv hepatit som inte orsakats av HCV, inklusive men inte begränsat till obehandlat aktivt HBV (se kriterier nedan under kriterium 27), läkemedelsinducerad hepatit som inte lösts kliniskt och autoimmun hepatit.
11. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
12. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksläkemedlet.
13. Har fått lokoregional behandling av levern (TACE, TAE, strålning, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi i levern eller annan plats inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Mindre operation måste ha skett minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (cykel 1, dag 1). Försökspersonerna måste ha återhämtat sig adekvat (d.v.s. grad ≤1 eller baslinje) från toxiciteten och/eller komplikationerna från någon intervention innan behandlingen påbörjas.

14. Har en känd historia av ytterligare malignitet, utom om deltagaren har genomgått potentiellt kurativ terapi utan tecken på att sjukdomen återkommer under 5 år sedan behandlingen påbörjades.

    a. Obs: Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått en framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer, in situ bröstcancer eller andra in situ cancerformer.

15. Har radiografiskt detekterbara (även om asymtomatiska och/eller tidigare behandlade) metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit enligt bedömning av lokal utredare.
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde behandling med steroider eller har pågående pneumonit.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning, inklusive dialys.
19. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
20. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
21. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137) )..
22. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
23. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
24. Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
26. Har obehandlat aktivt HBV. Obs: Antiviral behandling för HBV måste ges i minst 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet, och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före den första dosen av studieläkemedlet. De som står på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör fortsätta på samma behandling under hela studiebehandlingen. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc och HBV DNA måste mätas vid baslinjen och under studien. De försökspersoner som är anti-HBc (+) och negativa för HBsAg och HBV-DNA kräver inte HBV-profylax men behöver övervakning med HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc och HBV-DNA
27. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi (cykel 1, dag 1). Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
28. Patienter med en historia av signifikant eller instabil hjärtsjukdom är exkluderade på grund av den hemolytiska anemi som är förknippad med RBV. Försökspersoner med påvisad kranskärlssjukdom eller angina.
29. Har tidigare fått förstahandsbehandling inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
30. har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
31. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.