Immunoterapiavasteen parantaminen potilailla, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma ja krooninen hepatiitti C -virusinfektio suoravaikutteisella viruslääkkeillä

Sisällyttämiskriteerit:

Voidakseen osallistua tähän tutkimukseen potilaan tulee:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
4. Sinulla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HCC-diagnoosi (fibrolamellaariset ja sekahepatosellulaariset/kolangiokarsinooman alatyypit eivät ole kelvollisia) patologiaraportin perusteella.
5. Sairaus, joka ei sovellu parantavaan kirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon, tai etenevä sairaus kirurgisten ja/tai paikallisten terapioiden jälkeen
6. Ei aikaisempaa systeemistä HCC-hoitoa.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa (esim. radiotaajuusablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, valtimoiden läpi kulkeva kemoembolisaatio, transvaltimoembolisaatio jne.) ovat kelvollisia edellyttäen, että kohdevaurioita ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai kohdevaurio(t) paikallisen hoidon alalla ovat myöhemmin edenneet RECIST-version 1.1 mukaisesti.
8. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
9. Käytä COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV -testiin (versio 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) perustuva kvantitatiivinen HCV-RNA:n kvantitatiivisuus seulonnan aikana.

10. Sinulla on dokumentoitu krooninen HCV GT1 - GT6, mukaan lukien todisteet sekagenotyyppiinfektiosta:

    1. Positiivinen anti-HCV-vasta-aineelle, HCV RNA:lle tai jollekin edellä mainituista HCV GT:istä vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa (HCV RNA ja HCV GT on vahvistettava seulontalaboratoriotuloksilla) TAI
    2. Positiivinen anti-HCV-vasta-aineelle tai HCV-RNA:lle seulontahetkellä maksabiopsialla, joka on yhdenmukainen kroonisen HCV-infektion kanssa (tai maksabiopsialla, joka on tehty ennen ilmoittautumista, jossa on todisteita kroonisesta HCV-sairaudesta, kuten fibroosista) tai Fibroscan-tutkimuksella, joka tehtiin 12 kuukautta tämän tutkimuksen päivästä 1 tuloksella > 12,5 kPa tai FibroSure® (Fibrotest®) -testillä, joka suoritettiin seulonnan aikana pistemäärällä ≥ 0,75 tai aspartaattiaminotransferaasin (AST): verihiutaleiden suhdeindeksillä (APRI) >2. APRI-kaava: AST ÷ laboratorion normaalin yläraja (ULN) AST:lle × 100 ÷ (APRI-laskennan toimittaa keskuslaboratorio.)
11. Saa Child-Pugh A -maksapistemäärä seulonnassa tai 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

12. Tee maksasairauden vaiheen arviointi seuraavasti:

    Kirroosi määritellään joksikin seuraavista

    1. Maksabiopsia, joka suoritettiin ennen tämän tutkimuksen päivää 1, ja se osoitti kirroosia (F4)
    2. Fibroscan suoritettiin 12 kalenterikuukauden sisällä tämän tutkimuksen päivästä 1 ja osoitti kirroosia, jonka tulos oli >12,5 kPa
    3. FibroSure® (Fibrotest®), joka suoritettiin seulonnan aikana pistemäärällä ≥ 0,75 tai aspartaattiaminotransferaasin (AST:verihiutalesuhdeindeksillä) (APRI) >2. APRI-kaava: AST ÷ laboratorion normaalin yläraja (ULN) AST:lle × 100 ÷ (APRI-laskennan toimittaa keskuslaboratorio.)

    Kirroosin poissaolo määritellään joksikin seuraavista:

    1. Maksabiopsia suoritettiin 24 kuukauden sisällä tämän tutkimuksen päivästä 1, mikä osoitti kirroosin puuttumisen
    2. Fibroscan suoritettiin 12 kuukauden sisällä tämän tutkimuksen päivästä 1, tulos ≤12,5 kPa
    3. Fibrosure-pistemäärä (fibrotesti) ≤0,27 tai AST-verihiutalesuhdeindeksi (APRI) ≤1 seulonnan aikana Fibroscan-raja-arvolla 12,5 kPa on positiivinen ennustearvo 90 % ja herkkyys 95 % ≥F3:lle. Kvartiilien välisen jakautumisen laatikko- ja viiksikäyrän perusteella >12,5 kPa sulkee pois suurimman osan potilaista, joilla on metavir F3 -fibroosi. Jos kirroosin olemassaolosta tai puuttumisesta ei saada lopullista diagnoosia yllä olevien kriteerien perusteella, tarvitaan maksabiopsia. Maksabiopsiatulokset korvaavat Fibroscanilla, Fibrosurella tai Fibrotestillä saadut tulokset.
13. Ennustettu elinajanodote on yli 3 kuukautta.

14. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella, kuten M.D. Andersonin radiologia on vahvistanut. Kohdevaurioita, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.

    Huomautus: samoja kuvanotto- ja käsittelyparametreja tulee käyttää koko tutkimuksen ajan tietylle aiheelle.

15. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (HBV), joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen ja HBV-DNA-testi on negatiivinen seulonnassa.
16. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen koelääkkeen annoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

17. Hedelmällisessä iässä olevien miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää, kuten kohdassa 5.5.3 – Ehkäisy on kuvattu, alkaen ensimmäisestä koehoidon annoksesta 120 päivään viimeisen koehoitoannoksen jälkeen.

    Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

18. Ole valmis käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen (hedelmällisessä iässä olevat mies- ja naispuoliset koehenkilöt [kohta 5.5.3]). Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat:

    Yksittäinen menetelmä (jokin seuraavista on hyväksyttävä):

    1. kohdunsisäinen laite (IUD)
    2. naishenkilön miespuolisen kumppanin vasektomia

    3. ehkäisypangas istutettuna ihoon

       Yhdistelmämenetelmä (vaatii kahden seuraavista:

    4. pallea spermisidillä (ei voi käyttää kohdunkaulan korkin/spermisidin kanssa)
    5. kohdunkaulan korkki spermisidillä (vain synnyttämättömät naiset)
    6. ehkäisysieni (vain synnyttämättömät naiset)
    7. miesten tai naisten kondomi (ei voi käyttää yhdessä)
    8. hormonaalinen ehkäisyvalmiste: oraaliset ehkäisypillerit (estrogeeni-/progestiinipilleri tai pelkkää progestiinia sisältävä pilleri), ehkäisylaastari, emättimen ehkäisyrengas tai ihonalainen ehkäisyinjektio Huomautus: Abstinenssia (suhteessa heteroseksuaaliseen aktiivisuuteen) voidaan käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä, jos se Sitä käytetään jatkuvasti tutkittavan ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapana, ja jos paikalliset sääntelyvirastot ja instituutioiden arviointilautakunnat (IRB) / eettiset arviointikomiteat (ERC) pitävät sen hyväksyttävänä. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät jne.) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    Jos paikalliset määräykset/ohjeet rajoittavat yllä lueteltua ehkäisymenetelmää, se ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä henkilöille, jotka osallistuvat tämän maan/alueen toimipisteisiin.

19. RBV:llä hoidettujen potilaiden on suostuttava kaksoisesteen ehkäisyyn 1. päivän ja 6 kuukauden välisenä aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, tai heidät suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
20. Elinten toimintakyky on riittävä taulukon 1 mukaisesti. Näytteet on kerättävä 14 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista.

Pöytä 1:

Riittävä elinten toiminta Laboratoriokokeet Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/µL
• Verihiutaleet ≥100 000/µL
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

Munuaiset

• Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× ULN TAI

  ≥30 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 × maksan laitoksen ULN

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN henkilöillä, joilla on maksametastaasseja) Koagulaatio
• INR tai PT aPTT ≤ 1,5 × ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan

Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; aPTT = aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika; AST = aspartaattiaminotransferaasi; EPO = erytropoietiini; GFR = glomerulussuodatusnopeus; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; PT = protrombiiniaika; PTT = osittainen tromboplastiiniaika; SGOT = seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi; SGPT = seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi; ULN = normaalin yläraja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

   Huomautus: Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Huomautus: Tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen tulleet koehenkilöt voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

   Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

2. Hänellä on ollut ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana. Kaikki koehenkilöt seulotaan ruokatorven suonikohjujen varalta, ellei tällaista seulonta ole tehty viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä hoitoannosta. Jos suonikohjuja esiintyy, ne tulee hoitaa laitosstandardien mukaisesti ennen tutkimushoidon aloittamista.
3. Koehenkilöt, joiden alaniiniaminotransferaasi (ALT) >5 × ULN päivänä 1, eivät ole oikeutettuja mukaan.
4. Koehenkilöt, joiden kokonaisbilirubiini (Tbil) >2,0 mg/dl päivänä 1, eivät ole oikeutettuja mukaan
5. Potilaat, joilla on kliinisesti ilmeinen askites tai enkefalopatia tai hoitamattomat suonikohjut, eivät ole oikeutettuja mukaan. Koehenkilöt, joilla on Child-Pugh-luokan B ja C maksasairaus, eivät myöskään ole tukikelpoisia.
6. Portaalilaskimon invaasio portaalin päähaarassa (Vp4), inferiori onttolaskimo tai HCC:n sydänkohtaus kuvantamisen perusteella.
7. Hänellä on ollut enkefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana. Koehenkilöt, jotka käyttävät rifaksimiinia tai laktuloosia enkefalopatiansa hallintaan, eivät ole sallittuja.
8. Oli kiinteä elin tai hematologinen siirto.
9. Hänellä oli aiempi systeeminen HCC-hoito muu kuin sorafenibi ja/tai regorafenibi tai samanaikainen paikallinen maksakasvaimen hoito sorafenibin ja/tai regorafenibin ja tutkimuslääkkeen välillä.
10. Hänellä on näyttöä kroonisesta aktiivisesta hepatiitista, joka ei ole HCV:n aiheuttama, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hoitamaton aktiivinen HBV (katso kriteerit alla kriteerin 27 alla), lääkkeiden aiheuttama hepatiitti, joka ei parane kliinisesti, ja autoimmuunihepatiitti.
11. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (ts. sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
12. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta.
13. Hän on saanut paikallista maksahoitoa (TACE, TAE, säteilyä, radioembolisaatiota tai ablaatiota) tai leikkausta maksaan tai muuhun kohtaan 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Pieni leikkaus on täytynyt tehdä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (jakso 1, päivä 1). Potilaiden on oltava toipuneet riittävästi (eli aste ≤ 1 tai lähtötaso) toksisuudesta ja/tai komplikaatioista minkä tahansa toimenpiteen aikana ennen hoidon aloittamista.

14. Hänellä on tiedossa jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos osallistuja on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta 5 vuoden aikana hoidon aloittamisesta.

    a. Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty ihon tyvisolukarsinooman, pinnallisen virtsarakon syövän, ihon okasolusyövän, in situ kohdunkaulan syövän, in situ rintasyövän tai muiden in situ syöpien lopullinen resektio.

15. Hänellä on radiografisesti havaittavissa (vaikka oireeton ja/tai aiemmin hoidettu) keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus paikallisen tutkijan arvioiden mukaan.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
17. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
18. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä, mukaan lukien dialyysi.
19. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
20. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
21. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
23. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
24. Hänellä on tiedossa ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
26. Hänellä on hoitamaton aktiivinen HBV. Huomautus: HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja HBV-viruskuorman on oltava alle 100 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuormitus on alle 100 IU/ml, tulisi jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc ja HBV DNA on mitattava lähtötilanteessa ja tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka ovat anti-HBc (+) ja negatiiviset HBsAg:n ja HBV DNA:n suhteen, eivät tarvitse HBV:n estohoitoa, mutta tarvitsevat seurantaa HBsAg:n, HBsAb:n, anti-HBe:n, anti-HBc:n ja HBV DNA:n avulla.
27. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta (sykli 1, päivä 1). Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
28. Potilaat, joilla on ollut merkittävä tai epästabiili sydänsairaus, suljetaan pois RBV:hen liittyvän hemolyyttisen anemian vuoksi. Potilaat, joilla on todistettu sepelvaltimotauti tai angina pectoris.
29. Hän on saanut aikaisempaa ensilinjan hoitoa 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
30. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
31. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.