Bedre respons på immunterapi hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom og kronisk hepatitt C-virusinfeksjon med direktevirkende antiviral terapi

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for deltakelse i denne studien, må pasienten:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
2. Være minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
4. Har histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HCC (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalifisert) basert på patologirapport.
5. Sykdom som ikke er mottakelig for kurative kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sykdom etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
6. Ingen tidligere systemisk behandling for HCC.
7. Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, fokusert ultralyd med høy intensitet, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering osv.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke har blitt behandlet tidligere. med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST versjon 1.1.
8. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
9. Ha en detekterbar HCV RNA-kvantitativ basert på COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-testen (versjon 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) på tidspunktet for screening.

10. Har dokumentert kronisk HCV GT1 til GT6 inkludert bevis på blandet genotypeinfeksjon:

    1. Positiv for anti-HCV-antistoff, HCV RNA eller noen av de ovennevnte HCV GT-ene minst 3 måneder før screening (HCV RNA og HCV GT må bekreftes ved screening av laboratorieresultater) ELLER
    2. Positiv for anti-HCV-antistoff eller HCV-RNA på tidspunktet for screening med en leverbiopsi forenlig med kronisk HCV-infeksjon (eller en leverbiopsi utført før påmelding med tegn på kronisk HCV-sykdom, slik som tilstedeværelse av fibrose) eller en Fibroscan utført innen 12 måneder av dag 1 av denne studien med et resultat på >12,5 kPa eller en FibroSure® (Fibrotest®) utført under screening med en score på ≥0,75 eller aspartataminotransferase (AST): blodplateforholdsindeks (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ øvre normalgrense for laboratoriet (ULN) for AST × 100 ÷ (APRI-beregning skal leveres av sentrallaboratoriet.)
11. Ha en Child-Pugh A-leverscore ved screening eller innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.

12. Har leversykdomsstadievurdering som følger:

    Skrumplever er definert som ett av følgende

    1. En leverbiopsi utført før dag 1 av denne studien som viser skrumplever (F4)
    2. Fibroscan utført innen 12 kalendermåneder etter dag 1 av denne studien og viste skrumplever med resultat >12,5 kPa
    3. En FibroSure® (Fibrotest®) utført under screening med en score på ≥0,75 eller en aspartataminotransferase (AST): blodplateforholdsindeks (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ øvre normalgrense for laboratoriet (ULN) for AST × 100 ÷ (APRI-beregning skal leveres av sentrallaboratoriet.)

    Fravær av cirrhose er definert som ett av følgende:

    1. Leverbiopsi utført innen 24 måneder etter dag 1 av denne studien som viser fravær av skrumplever
    2. Fibroscan utført innen 12 måneder etter dag 1 av denne studien med et resultat på ≤12,5 kPa
    3. En Fibrosure (Fibrotest) score på ≤0,27 eller AST til blodplateforholdsindeks (APRI) på ≤1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har en positiv prediktiv verdi på 90 % og en sensitivitet på 95 % for ≥F3. Basert på boks- og whiskerplott med interkvartilfordeling >12,5 kPa vil flertallet av personer med metavir F3-fibrose ekskludere. I fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig. Leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd med Fibroscan, Fibrosure eller Fibrotest.
13. Ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder.

14. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 som bekreftet av M.D. Anderson radiologi. Mållesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

    Merk: de samme bildeinnsamlings- og prosesseringsparametrene bør brukes gjennom hele studien for et gitt emne.

15. Pasienter med en tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) og negativ HBV DNA-test ved screening, er kvalifisert for studien.
16. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med prøvemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

17. Mannlige pasienter i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som skissert i avsnitt 5.5.3 - Prevensjon, med start med den første dosen av prøvebehandlingen til 120 dager etter den siste dosen av prøvebehandlingen.

    Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

18. Vær villig til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin (mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder [Seksjon 5.5.3]). Akseptable prevensjonsmetoder er som følger:

    Enkel metode (ett av følgende er akseptabelt):

    1. intrauterin enhet (IUD)
    2. vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner

    3. prevensjonsstav implantert i huden

       Kombinasjonsmetode (krever bruk av 2 av følgende):

    4. membran med spermicid (kan ikke brukes sammen med cervical cap/spermicid)
    5. livmorhalshette med sæddrepende middel (kun nulliparøse kvinner)
    6. prevensjonssvamp (kun nulliparøse kvinner)
    7. mannlig kondom eller kvinnelig kondom (kan ikke brukes sammen)
    8. hormonell prevensjon: p-pille (østrogen/progestin-pille eller kun-progestin-pille), prevensjonsplaster, vaginal prevensjonsring, eller subkutan prevensjonsinjeksjon Merk: Avholdenhet (i forhold til heteroseksuell aktivitet) kan brukes som eneste prevensjonsmetode hvis det er konsekvent ansatt som fagets foretrukne og vanlige livsstil og hvis det anses som akseptabelt av lokale reguleringsorganer og institusjonelle vurderingsråd (IRB)/etikkutvalg (ERC). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, sympto-termiske metoder, metoder etter eggløsning, etc.) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    Hvis en prevensjonsmetode oppført ovenfor er begrenset av lokale forskrifter/retningslinjer, kvalifiserer den ikke som en akseptabel prevensjonsmetode for forsøkspersoner som deltar på steder i dette landet/regionen.

19. Pasienter som behandles med RBV må godta prevensjon med dobbel barriere fra dag 1 til 6 måneder etter siste dose av studieterapi, ellers blir de ekskludert fra denne studien.
20. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1. Prøver må tas innen 14 dager før start av prøvebehandling.

Tabell 1:

Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorietester System Laboratorieverdi Hematologisk

• Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL
• Blodplater ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

Nyre

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 mL/min for forsøksperson med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for forsøkspersoner med levermetastaser) Koagulasjon
• INR eller PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; aPTT = aktivert partiell tromboplastintid; AST = aspartataminotransferase; EPO = erytropoietin; GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; INR = internasjonalt normalisert forhold; PT = protrombintid; PTT = delvis tromboplastintid; SGOT = serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase; SGPT = serum glutaminsyre pyruvic transaminase; ULN = øvre normalgrense.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for tiden i eller har deltatt i en utprøving av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av prøvebehandlingen.

   Merk: Pasienter må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Personer med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Merk: Forsøkspersoner som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

   Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet.

2. Har hatt esophageal eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene. Alle forsøkspersoner vil bli screenet for esophageal varices, med mindre slik screening har blitt utført de siste 12 månedene før første dose av behandlingen. Hvis varicer er tilstede, bør de behandles i henhold til institusjonelle standarder før studiebehandling starter.
3. Personer med alaninaminotransferase (ALT) >5 × ULN på dag 1 er ikke kvalifisert for registrering.
4. Personer med totalt bilirubin (Tbil) >2,0 mg/dL på dag 1 er ikke kvalifisert for registrering
5. Personer med klinisk tilsynelatende ascites eller encefalopati, eller ubehandlede varicer er ikke kvalifisert for registrering. Personer med Child-Pugh klasse B og C leversykdom er heller ikke kvalifisert.
6. Portalveneinvasjon ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava, eller hjerteinvolvering av HCC basert på bildediagnostikk.
7. Har hatt encefalopati de siste 6 månedene. Pasienter på rifaximin eller laktulose for å kontrollere sin encefalopati er ikke tillatt.
8. Hadde et solid organ eller hematologisk transplantasjon.
9. Hadde tidligere systemisk behandling for HCC annet enn sorafenib og/eller regorafenib, eller interkurrent lokal terapi mot levertumoren mellom sorafenib og/eller regorafenib og studiemedikamentet.
10. Har bevis på historie med kronisk aktiv hepatitt som ikke er forårsaket av HCV, inkludert, men ikke begrenset til, ubehandlet aktiv HBV (se kriteriene nedenfor under kriterium 27), medikamentindusert hepatitt som ikke er løst klinisk, og autoimmun hepatitt.
11. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
12. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvelegemiddel.
13. Har mottatt lokoregional behandling av leveren (TACE, TAE, stråling, radioembolisering eller ablasjon) eller kirurgi i leveren eller et annet sted innen 6 uker før første dose av studiemedikamentet. Mindre operasjon må ha skjedd minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen (syklus 1, dag 1). Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig (dvs. grad ≤1 eller baseline) fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra enhver intervensjon før behandlingen startes.

14. Har en kjent historie med en ytterligere malignitet, bortsett fra hvis deltakeren har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten bevis for tilbakefall av sykdommen i 5 år siden oppstart av den behandlingen.

    en. Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft, in situ brystkreft eller andre in situ kreftformer.

15. Har radiografisk detekterbare (selv om asymptomatiske og/eller tidligere behandlet) metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt, vurdert av lokal undersøker.
16. Har en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde behandling med steroider eller har nåværende pneumonitt.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
18. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende utrederens oppfatning, inkludert dialyse.
19. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
21. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
23. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
24. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av prøvemedisin. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
26. Har ubehandlet aktiv HBV. Merk: Antiviral behandling for HBV må gis i minst 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet, og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/mL før den første dosen av studiemedikamentet. De som er på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør fortsette med samme terapi gjennom hele studiebehandlingen. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc og HBV DNA må måles ved baseline og under studien. De forsøkspersonene som er anti-HBc (+) og negative for HBsAg og HBV DNA trenger ikke HBV-profylakse, men trenger overvåking med HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc og HBV DNA
27. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi (syklus 1, dag 1). Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
28. Personer med en historie med betydelig eller ustabil hjertesykdom er ekskludert på grunn av hemolytisk anemi assosiert med RBV. Personer med påvist koronarsykdom eller angina.
29. Har mottatt tidligere førstelinjebehandling innen 14 dager etter første dose med studiemedisin.
30. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
31. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.