진행성 간세포암 및 만성 C형 간염 바이러스 감염 환자의 직접 작용 항바이러스 요법으로 면역 요법에 대한 반응 개선

포함 기준:

이 시험에 참여할 자격이 있으려면 환자는 다음을 충족해야 합니다.

1. 시험에 대한 서면 동의서를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
2. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
3. 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
4. 병리학 보고서를 기반으로 조직학적 또는 세포학적으로 HCC 진단이 확인되었습니다(섬유층판 및 혼합 간세포/담관암 하위 유형은 적합하지 않음).
5. 근치적 수술 및/또는 국소 치료가 불가능한 질환, 또는 수술 및/또는 국소 치료 후 진행성 질환
6. HCC에 대한 사전 전신 요법 없음.
7. 이전에 국소 치료(예: 고주파 절제술, 경피적 에탄올 또는 아세트산 주사, 냉동 절제술, 고강도 집중 초음파, 경동맥 화학색전술, 경동맥 색전술 등)를 받은 환자는 대상 병변이 이전에 치료되지 않은 경우 자격이 있습니다. RECIST 버전 1.1에 따라 국소 요법 또는 국소 요법 분야 내의 표적 병변(들)이 이후에 진행되었습니다.
8. 0 또는 1의 ECOG 수행 상태
9. 스크리닝 시점에 COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV 테스트(버전 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ)에 기반한 검출 가능한 HCV RNA 정량을 보유합니다.

10. 혼합 유전자형 감염의 증거를 포함하여 문서화된 만성 HCV GT1~GT6:

    1. 스크리닝 최소 3개월 전에 항-HCV 항체, HCV RNA 또는 위의 HCV GT 중 하나에 대해 양성(HCV RNA 및 HCV GT는 스크리닝 실험실 결과로 확인되어야 함) 또는
    2. 만성 HCV 감염과 일치하는 간 생검(또는 섬유증의 존재와 같은 만성 HCV 질환의 증거와 함께 등록 전에 수행된 간 생검) 또는 >12.5 kPa의 결과를 가진 이 연구의 1일 12개월 또는 >0.75의 점수 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST): >2의 혈소판 비율 지수(APRI)로 스크리닝 동안 수행된 FibroSure®(Fibrotest®). APRI 공식: AST ÷ AST × 100에 대한 실험실 정상 상한(ULN) ÷ (APRI 계산은 중앙 실험실에서 제공됩니다.)
11. 스크리닝 시 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 Child-Pugh A 간 점수가 있어야 합니다.

12. 다음과 같이 간 질환 병기 평가를 받으십시오.

    간경변증은 다음 중 하나로 정의됩니다.

    1. 간경화(F4)를 나타내는 이 연구의 1일 전에 수행된 간 생검
    2. 이 연구의 1일차로부터 12개월 이내에 수행된 섬유스캔 결과 >12.5 kPa의 간경변증이 나타남
    3. FibroSure®(Fibrotest®) 점수 ≥0.75 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST): 혈소판 비율 지수(APRI) >2로 스크리닝 중에 수행되었습니다. APRI 공식: AST ÷ AST × 100에 대한 실험실 정상 상한(ULN) ÷ (APRI 계산은 중앙 실험실에서 제공됩니다.)

    간경변의 부재는 다음 중 하나로 정의됩니다.

    1. 이 연구의 1일차로부터 24개월 이내에 수행된 간 생검은 간경변증이 없음을 보여줍니다.
    2. 12.5kPa 이하의 결과로 이 연구의 1일차로부터 12개월 이내에 수행된 섬유 스캔
    3. ≤0.27의 Fibrosure(Fibrotest) 점수 또는 12.5kPa의 선별 Fibroscan 컷오프 동안 ≤1의 AST 대 혈소판 비율 지수(APRI)는 ≥F3에 대해 90%의 양성 예측값과 95%의 민감도를 가집니다. 사분위수 분포 >12.5kPa의 상자 및 위스커 플롯을 기반으로 하면 metavir F3 섬유증이 있는 대부분의 피험자가 제외됩니다. 위의 기준에 따라 간경변의 유무에 대한 확실한 진단이 없는 경우 간 생검이 필요합니다. 간 생검 결과는 Fibroscan, Fibrosure 또는 Fibrotest에서 얻은 결과를 대체합니다.
13. 예상 수명이 3개월 이상이어야 합니다.

14. Anderson 방사선과에서 확인한 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 표적 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.

    참고: 주어진 주제에 대해 연구 전반에 걸쳐 동일한 이미지 획득 및 처리 매개변수를 사용해야 합니다.

15. 과거 또는 해결된 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 있는 환자(음성 HBsAg 검사 및 양성 총 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 검사 및 선별 검사에서 음성 HBV DNA 검사를 갖는 것으로 정의됨)가 본 연구에 적합합니다.
16. 가임 여성 환자는 첫 시험 약물 투여 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.

17. 가임 남성 환자는 섹션 5.5.3 - 피임에 설명된 대로 시험 요법의 첫 번째 용량부터 시험 요법의 마지막 용량 후 120일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

    참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.

18. 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 적절한 피임 방법을 기꺼이 사용할 수 있어야 합니다(가임 남성 및 여성 피험자[섹션 5.5.3]). 허용되는 피임 방법은 다음과 같습니다.

    단일 방법(다음 중 하나가 허용됨):

    1. 자궁 내 장치(IUD)
    2. 여성 대상자의 남성 파트너의 정관 절제술

    3. 피부에 이식된 피임봉

       조합 방법(다음 중 2개 사용 필요):

    4. 살정제 함유 다이어프램(경부 캡/살정제와 함께 사용할 수 없음)
    5. 살정제가 함유된 자궁경부 캡(무산부 여성만 해당)
    6. 피임 스펀지(무산부 여성 전용)
    7. 남성용 콘돔 또는 여성용 콘돔(함께 사용할 수 없음)
    8. 호르몬 피임약: 경구 피임약(에스트로겐/프로게스틴 알약 또는 프로게스틴 단독 알약), 피임 피부 패치, 질 피임 링 또는 피하 피임 주사 피험자가 선호하고 일상적인 라이프 스타일로 일관되게 사용하고 지역 규제 기관 및 IRB(Institutional Review Board)/ERC(Ethics Review Committee)에서 허용되는 것으로 간주되는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증열, 배란 후 방법 등) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

    위에 나열된 피임 방법이 현지 규정/지침에 의해 제한되는 경우 해당 국가/지역의 현장에서 참여하는 피험자에게 허용되는 피임 방법으로 적합하지 않습니다.

19. RBV로 치료받은 환자는 연구 요법의 마지막 투여 후 1일부터 6개월까지 이중 장벽 피임에 동의해야 합니다. 그렇지 않으면 이 시험에서 제외됩니다.
20. 표 1에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있습니다. 검체는 시험 치료 시작 전 14일 이내에 채취해야 합니다.

1 번 테이블:

적절한 장기 기능 실험실 테스트 시스템 실험실 가치 혈액학

• 절대 호중구 수 ≥1500/µL
• 혈소판 ≥100,000/µL
• 헤모글로빈 ≥9.0g/dL 또는 ≥5.6mmol/La

신장

• 크레아티닌 OR 측정 또는 계산b 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음) ≤1.5 × ULN 또는

  크레아티닌 수치 >1.5 × 기관 ULN 간

• 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 피험자의 경우 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ULN
• AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(간 전이 대상자의 경우 ≤5 × ULN) 응고
• INR 또는 PT aPTT ≤1.5 × ULN, PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한

약어: ALT = 알라닌 아미노전이효소; aPTT = 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간; AST = 아스파르테이트 아미노전이효소; EPO = 에리트로포이에틴; GFR = 사구체 여과율; INR = 국제 표준화 비율; PT = 프로트롬빈 시간; PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간; SGOT = 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제; SGPT = 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제; ULN = 정상의 상한.

제외 기준:

1. 현재 참여하고 있거나 참여하고 있는 시험약물 임상시험 또는 첫 번째 시험치료 투여 전 4주 이내에 시험용 장치를 사용한 경우.

   참고: 환자는 이전 치료로 인해 1등급 또는 기준선 이하로 모든 AE에서 회복되어야 합니다. ≤ 2등급 신경병증이 있는 피험자는 자격이 있을 수 있습니다. 참고: 연구 시험의 후속 단계에 들어간 피험자는 이전 연구 물질의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.

   참고: 임상시험의 후속 단계에 진입한 환자는 이전 임상시험용 약물의 마지막 투여 후 4주가 경과한 경우에만 참여할 수 있습니다.

2. 지난 6개월 이내에 식도 또는 위 정맥류 출혈이 있었습니다. 첫 번째 치료 투여 전 지난 12개월 동안 이러한 선별 검사가 수행되지 않은 경우, 모든 피험자는 식도 정맥류에 대해 선별 검사를 받게 됩니다. 정맥류가 있는 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 제도적 기준에 따라 치료해야 합니다.
3. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)가 1일에 ULN의 5배를 초과하는 피험자는 등록할 수 없습니다.
4. 제1일에 총 빌리루빈(Tbil) >2.0 mg/dL인 피험자는 등록할 수 없습니다.
5. 임상적으로 명백한 복수 또는 뇌병증이 있거나 치료되지 않은 정맥류가 있는 피험자는 등록할 수 없습니다. Child-Pugh 클래스 B 및 C 간 질환이 있는 피험자도 부적격입니다.
6. 주문맥 가지(Vp4)의 문맥 침범, 하대정맥 또는 영상에 기반한 HCC의 심장 침범.
7. 지난 6개월 동안 뇌병증을 앓았습니다. 뇌병증을 조절하기 위해 리팍시민 또는 락툴로스를 복용하는 피험자는 허용되지 않습니다.
8. 고형 장기 또는 혈액 이식을 받았습니다.
9. 소라페닙 및/또는 레고라페닙 이외의 HCC에 대한 사전 전신 요법, 또는 소라페닙 및/또는 레고라페닙과 연구 약물 사이의 간 종양에 대한 동시 국소 요법이 있었다.
10. 치료되지 않은 활동성 HBV(기준 27 아래의 기준 참조), 임상적으로 해결되지 않는 약물 유발 간염 및 자가면역 간염을 포함하되 이에 국한되지 않는 HCV에 의해 유발되지 않은 만성 활동성 간염의 병력에 대한 증거가 있습니다.
11. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
12. 면역결핍 진단을 받았거나 시험 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가 일일 10mg을 초과하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 자.
13. 연구 약물의 첫 투여 전 6주 이내에 간에 국소 치료(TACE, TAE, 방사선, 방사선색전술 또는 절제술) 또는 간 또는 다른 부위에 대한 수술을 받은 자. 경미한 수술은 연구 치료제의 첫 번째 투여(주기 1, 1일) 최소 7일 전에 발생해야 합니다. 피험자는 요법을 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게(즉, 등급 ≤1 또는 기준선) 회복되어야 합니다.

14. 추가 악성 종양의 알려진 병력이 있습니다. 단, 참가자가 해당 요법을 시작한 후 5년 동안 해당 질병 재발의 증거 없이 잠재적으로 치유 요법을 받은 경우는 예외입니다.

    ㅏ. 참고: 시간 요건은 피부의 기저 세포 암종, 표재성 방광암, 피부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 유방암 또는 기타 제자리암의 최종 절제술을 성공적으로 받은 참가자에게는 적용되지 않습니다.

15. 방사선학적으로 감지할 수 있는(무증상 및/또는 이전에 치료를 받은 경우에도) 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 현지 현장 조사관이 평가한 암종성 수막염이 있습니다.
16. 스테로이드 치료가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
17. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
18. 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 투석을 포함하여 치료 조사자의 의견.
19. 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
20. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 방문부터 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 시험 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우.
21. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD L2 제제 또는 다른 자극 또는 동시 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.
23. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다.
24. 활동성 결핵(TB; Bacillus tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
25. 시험약의 첫 투여 전 30일 이내에 생백신을 맞았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
26. 치료되지 않은 활성 HBV가 있습니다. 참고: HBV에 대한 항바이러스 요법은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 3개월 동안 제공되어야 하며 HBV 바이러스 수치는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 100 IU/mL 미만이어야 합니다. 바이러스 부하가 100 IU/mL 미만인 활성 HBV 요법을 받는 사람은 연구 치료 기간 동안 동일한 요법을 유지해야 합니다. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc 및 HBV DNA는 기준선에서 그리고 연구 중에 측정되어야 합니다. 항 HBc(+)이고 HBsAg 및 HBV DNA에 대해 음성인 피험자는 HBV 예방이 필요하지 않지만 HBsAg, HBsAb, 항 HBe, 항 HBc 및 HBV DNA에 대한 모니터링이 필요합니다.
27. 연구 요법의 계획된 시작(주기 1, 1일)으로부터 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신에 사용되는 사멸 바이러스 백신은 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
28. 중요하거나 불안정한 심장 질환의 병력이 있는 피험자는 RBV와 관련된 용혈성 빈혈로 인해 제외됩니다. 입증된 관상 동맥 질환 또는 협심증이 있는 피험자.
29. 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 이전의 첫 번째 치료를 받았습니다.
30. 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
31. 시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있습니다.