Zlepšení odpovědi na imunoterapii u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem a chronickou infekcí virem hepatitidy C pomocí přímo působící antivirové terapie

Kritéria pro zařazení:

Aby byl pacient způsobilý k účasti v této studii, musí:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
4. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HCC (fibrolamelární a smíšené podtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou vhodné) na základě zprávy o patologii.
5. Onemocnění, které nelze léčit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapií, nebo progresivní onemocnění po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích
6. Žádná předchozí systémová léčba HCC.
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze (léze) nebyla dříve léčena s lokální terapií nebo cílová léze (léze) v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST verze 1.1.
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
9. Mějte v době screeningu detekovatelnou HCV RNA kvantitativní na základě COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV testu (verze 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).

10. Mají zdokumentované chronické HCV GT1 až GT6 včetně důkazů infekce smíšeného genotypu:

    1. Pozitivní na anti-HCV protilátku, HCV RNA nebo kteroukoli z výše uvedených HCV GT alespoň 3 měsíce před screeningem (HCV RNA a HCV GT musí být potvrzeny laboratorními výsledky screeningu) NEBO
    2. Pozitivní na protilátky proti HCV nebo RNA HCV v době screeningu pomocí jaterní biopsie konzistentní s chronickou infekcí HCV (nebo jaterní biopsie provedené před zařazením do studie s průkazem chronického onemocnění HCV, jako je přítomnost fibrózy) nebo Fibroscan provedeným během 12 měsíců od 1. dne této studie s výsledkem >12,5 kPa nebo FibroSure® (Fibrotest®) provedené během Screeningu se skóre ≥0,75 nebo aspartátaminotransferáza (AST): index poměru krevních destiček (APRI) >2. Vzorec APRI: AST ÷ laboratorní horní hranice normálu (ULN) pro AST × 100 ÷ (výpočet APRI poskytne centrální laboratoř.)
11. Mít jaterní skóre Child-Pugh A při screeningu nebo do 14 dnů po první dávce studovaného léku.

12. Proveďte hodnocení stádia onemocnění jater takto:

    Cirhóza je definována jako jedna z následujících

    1. Biopsie jater provedená před 1. dnem této studie prokázala cirhózu (F4)
    2. Fibroscan proveden během 12 kalendářních měsíců ode dne 1 této studie prokázal cirhózu s výsledkem >12,5 kPa
    3. FibroSure® (Fibrotest®) provedené během screeningu se skóre ≥0,75 nebo aspartátaminotransferáza (AST): index poměru krevních destiček (APRI) >2. Vzorec APRI: AST ÷ laboratorní horní hranice normálu (ULN) pro AST × 100 ÷ (výpočet APRI poskytne centrální laboratoř.)

    Absence cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

    1. Biopsie jater provedená do 24 měsíců ode dne 1 této studie prokázala nepřítomnost cirhózy
    2. Fibroscan proveden do 12 měsíců ode dne 1 této studie s výsledkem ≤12,5 kPa
    3. Skóre Fibrosure (Fibrotest) ≤0,27 nebo index poměru AST k trombocytům (APRI) ≤1 během screeningu Fibroscan cut-off 12,5 kPa má pozitivní prediktivní hodnotu 90 % a senzitivitu 95 % pro ≥F3. Na základě krabicového a whisker grafu interkvartilní distribuce >12,5 kPa vyloučí většinu subjektů s fibrózou metaviru F3. Při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií je nutná jaterní biopsie. Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan, Fibrosure nebo Fibrotest.
13. Mít předpokládanou délku života delší než 3 měsíce.

14. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1, jak potvrdila radiologie M. D. Andersona. Cílové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

    Poznámka: V průběhu studie pro daný subjekt by měly být použity stejné parametry získávání a zpracování obrazu.

15. Do studie jsou způsobilí pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV), definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a negativním testem HBV DNA při screeningu.
16. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky zkušebního léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

17. Pacienti mužského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.5.3 – Antikoncepce, počínaje první dávkou zkušební terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce zkušební terapie.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

18. Buďte ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace (muži a ženy ve fertilním věku [oddíl 5.5.3]). Přijatelné metody antikoncepce jsou následující:

    Jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících):

    1. nitroděložní tělísko (IUD)
    2. vasektomii mužského partnera ženského subjektu

    3. antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže

       Kombinovaná metoda (vyžaduje použití 2 z následujících):

    4. bránice se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem)
    5. cervikální čepice se spermicidem (pouze nulipary)
    6. antikoncepční houba (pouze nullipary)
    7. mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně)
    8. hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce Poznámka: Abstinenci (vzhledem k heterosexuální aktivitě) lze použít jako jedinou metodu antikoncepce, pokud je důsledně používán jako preferovaný a obvyklý životní styl subjektu a pokud to místní regulační agentury a Institutional Review Boards (IRB)/Ethics Review Committees (ERC) považují za přijatelné. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    Pokud je výše uvedená antikoncepční metoda omezena místními předpisy/směrnicemi, pak se nekvalifikuje jako přijatelná metoda antikoncepce pro subjekty účastnící se na místech v této zemi/regionu.

19. Pacientky léčené RBV musí souhlasit s dvojitou bariérou antikoncepce ode dne 1 do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie, jinak budou z této studie vyloučeny.
20. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 1. Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením zkušební léčby.

Stůl 1:

Laboratorní testy adekvátní orgánové funkce Laboratorní hodnoty systému Hematologické

• Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL
• Krevní destičky ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

Renální

• Kreatinin OR Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO

  ≥30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN jaterní

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami) Koagulace
• INR nebo PT aPTT ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; AST = aspartátaminotransferáza; EPO = erytropoetin; GFR = rychlost glomerulární filtrace; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; PT = protrombinový čas; PTT = parciální tromboplastinový čas; SGOT = sérová glutamová oxalooctová transamináza; SGPT = sérová glutamát-pyruvtransamináza; ULN = horní hranice normálu.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil zkoušky s hodnoceným činidlem nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.

   Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 mohou být způsobilé. Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze výzkumného hodnocení, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozího zkoumaného činidla.

   Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do fáze následného sledování hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

2. Během posledních 6 měsíců měl krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů. U všech subjektů se provede screening na jícnové varixy, pokud takový screening nebyl proveden v posledních 12 měsících před první dávkou léčby. Pokud jsou přítomny varixy, měly by být před zahájením studijní léčby léčeny podle ústavních standardů.
3. Subjekty s alaninaminotransferázou (ALT) >5 x ULN v den 1 nejsou způsobilé pro zařazení.
4. Subjekty s celkovým bilirubinem (Tbil) > 2,0 mg/dl v den 1 nejsou způsobilé k zápisu
5. Subjekty s klinicky zjevným ascitem nebo encefalopatií nebo neléčenými varixy nejsou způsobilé pro zařazení. Subjekty s onemocněním jater třídy B a C Child-Pugh také nejsou způsobilé.
6. Invaze portální žíly v hlavní portální větvi (Vp4), dolní dutá žíla nebo srdeční postižení HCC na základě zobrazení.
7. V posledních 6 měsících prodělal encefalopatii. Subjekty užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich encefalopatie nejsou povoleny.
8. Měl transplantovaný pevný orgán nebo hematologickou transplantaci.
9. Měl předchozí systémovou léčbu HCC jinou než sorafenib a/nebo regorafenib nebo interkurentní lokální terapii jaterního nádoru mezi sorafenibem a/nebo regorafenibem a studovaným lékem.
10. Má důkaz o anamnéze chronické aktivní hepatitidy nezpůsobené HCV, včetně, ale bez omezení na neléčenou aktivní HBV (viz kritéria níže pod kritériem 27), hepatitidy vyvolané léky, která není klinicky vyřešena, a autoimunitní hepatitidy.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušebního léku.
13. Absolvoval lokoregionální terapii jater (TACE, TAE, ozařování, radioembolizace nebo ablace) nebo chirurgický zákrok na játrech nebo jiném místě během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku. Menší chirurgický zákrok musí proběhnout alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby (1. cyklus, 1. den). Subjekty se musí před zahájením terapie adekvátně zotavit (tj. stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota) z toxicity a/nebo komplikací z jakékoli intervence.

14. Má známou anamnézu dalšího zhoubného nádoru, kromě případů, kdy účastník podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie.

    A. Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu nebo jiného in situ karcinomu.

15. Má rentgenologicky detekovatelné (i když asymptomatické a/nebo dříve léčené) metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu podle hodnocení místního výzkumníka.
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, včetně dialýzy.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
21. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
23. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
24. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Dostal živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou zkušebního léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
26. Má neléčenou aktivní HBV. Poznámka: Antivirová léčba HBV musí být podávána alespoň 3 měsíce před první dávkou studovaného léčiva a virová zátěž HBV musí být před první dávkou studovaného léčiva nižší než 100 IU/ml. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu léčby ve studii. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc a HBV DNA musí být měřeny na začátku a během studie. Ti jedinci, kteří jsou anti-HBc (+) a negativní na HBsAg a HBV DNA, nepotřebují profylaxi HBV, ale potřebují monitorování pomocí HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc a HBV DNA
27. Dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie (1. cyklus, 1. den). Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
28. Jedinci s anamnézou významného nebo nestabilního srdečního onemocnění jsou vyloučeni kvůli hemolytické anémii spojené s RBV. Subjekty s prokázaným onemocněním koronárních tepen nebo angínou.
29. Absolvoval předchozí terapii první linie do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
30. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
31. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.