Melhorando a resposta à imunoterapia em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado e infecção crônica pelo vírus da hepatite C com terapia antiviral de ação direta

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, o paciente deve:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. Ter diagnóstico histológico ou citológico confirmado de CHC (os subtipos fibrolamelares e mistos de hepatocelular/colangiocarcinoma não são elegíveis) com base no relatório da patologia.
5. Doença que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou doença progressiva após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais
6. Sem terapia sistêmica prévia para CHC.
7. Pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial etc.) com terapia local ou a(s) lesão(ões)-alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST versão 1.1.
8. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
9. Ter um quantitativo detectável de RNA do HCV com base no teste COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (versão 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) no momento da triagem.

10. Ter documentado HCV crônico GT1 a GT6, incluindo evidência de infecção de genótipo misto:

    1. Positivo para anticorpo anti-HCV, HCV RNA ou qualquer um dos VHC GTs acima pelo menos 3 meses antes da triagem (HCV RNA e HCV GT devem ser confirmados por resultados laboratoriais de triagem) OU
    2. Positivo para anticorpo anti-HCV ou HCV RNA no momento da triagem com uma biópsia hepática consistente com infecção crônica por HCV (ou uma biópsia hepática realizada antes da inscrição com evidência de doença crônica por HCV, como a presença de fibrose) ou um Fibroscan realizado dentro 12 meses do dia 1 deste estudo com um resultado de >12,5 kPa ou um FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante a triagem com uma pontuação de ≥0,75 ou aspartato aminotransferase (AST): índice de razão plaquetária (APRI) de >2. Fórmula APRI: AST ÷ limite superior normal do laboratório (LSN) para AST × 100 ÷ (cálculo APRI a ser fornecido pelo laboratório central).
11. Ter uma pontuação hepática Child-Pugh A na triagem ou dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.

12. Faça a avaliação de estadiamento da doença hepática da seguinte forma:

    A cirrose é definida como qualquer um dos seguintes

    1. Uma biópsia hepática realizada antes do Dia 1 deste estudo mostrando cirrose (F4)
    2. Fibroscan realizado dentro de 12 meses do Dia 1 deste estudo mostrando cirrose com resultado >12,5 kPa
    3. Um FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante a triagem com uma pontuação de ≥0,75 ou uma aspartato aminotransferase (AST): índice de razão plaquetária (APRI) de >2. Fórmula APRI: AST ÷ limite superior normal do laboratório (LSN) para AST × 100 ÷ (cálculo APRI a ser fornecido pelo laboratório central).

    A ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

    1. Biópsia hepática realizada dentro de 24 meses do Dia 1 deste estudo mostrando ausência de cirrose
    2. Fibroscan realizado dentro de 12 meses do Dia 1 deste estudo com um resultado de ≤12,5 kPa
    3. Uma pontuação de Fibrosure (Fibrotest) de ≤0,27 ou AST para Índice de Razão de Plaquetas (APRI) de ≤1 durante o corte de Triagem Fibroscan de 12,5 kPa tem um valor preditivo positivo de 90% e uma sensibilidade de 95% para ≥F3. Com base no box and whisker plot da distribuição interquartil >12,5 kPa irá excluir a maioria dos indivíduos com fibrose por metavir F3. Na ausência de um diagnóstico definitivo de presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, uma biópsia hepática é necessária. Os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos por Fibroscan, Fibrosure ou Fibrotest.
13. Ter uma expectativa de vida prevista superior a 3 meses.

14. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1, conforme confirmado pela radiologia M.D. Anderson. As lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.

    Nota: os mesmos parâmetros de aquisição e processamento de imagem devem ser usados ​​ao longo do estudo para um determinado sujeito.

15. Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV), definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo e teste de DNA de HBV negativo na triagem, são elegíveis para o estudo.
16. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do medicamento experimental. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

17. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.5.3 - Contracepção, começando com a primeira dose da terapia experimental até 120 dias após a última dose da terapia experimental.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

18. Estar disposto a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (sujeitos masculinos e femininos com potencial para engravidar [Seção 5.5.3]). Os métodos de contracepção aceitáveis ​​são os seguintes:

    Método único (um dos seguintes é aceitável):

    1. dispositivo intrauterino (DIU)
    2. vasectomia do parceiro masculino de uma mulher

    3. haste contraceptiva implantada na pele

       Método de combinação (requer o uso de 2 dos seguintes):

    4. diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida)
    5. capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas)
    6. esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas)
    7. preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos)
    8. anticoncepcional hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestógeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo contraceptivo, anel contraceptivo vaginal ou injeção subcutânea de contraceptivo é consistentemente empregado como o estilo de vida preferido e usual do sujeito e se considerado aceitável pelas agências reguladoras locais e Conselhos de Revisão Institucional (IRBs)/Comitês de Revisão Ética (ERCs). A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, etc.) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    Se um método anticoncepcional listado acima for restrito por regulamentos/diretrizes locais, ele não se qualifica como um método anticoncepcional aceitável para indivíduos que participam de centros neste país/região.

19. As pacientes tratadas com RBV devem concordar com o controle de natalidade de dupla barreira do Dia 1 a 6 meses após a última dose da terapia do estudo ou serão excluídas deste estudo.
20. Ter função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1. As amostras devem ser coletadas até 14 dias antes do início do tratamento experimental.

Tabela 1:

Função de órgão adequada Testes laboratoriais Sistema Valor laboratorial Hematológico

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100.000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

Renal

• Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

  ≥30 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas) Coagulação
• INR ou PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; aPTT = tempo de tromboplastina parcial ativada; AST = aspartato aminotransferase; EPO = eritropoetina; TFG = taxa de filtração glomerular; INR = razão normalizada internacional; PT = tempo de protrombina; PTT = tempo de tromboplastina parcial; SGOT = transaminase glutâmico oxaloacética sérica; SGPT = transaminase glutâmico pirúvica sérica; LSN = limite superior do normal.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando ou participou de um teste de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

   Observação: os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis Observação: indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

   Observação: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

2. Teve sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses. Todos os indivíduos serão rastreados para varizes esofágicas, a menos que tal triagem tenha sido realizada nos últimos 12 meses antes da primeira dose de tratamento. Se houver varizes, elas devem ser tratadas de acordo com os padrões institucionais antes de iniciar o tratamento do estudo.
3. Indivíduos com alanina aminotransferase (ALT) > 5 × LSN no Dia 1 não são elegíveis para inscrição.
4. Indivíduos com Bilirrubina Total (Tbil) > 2,0 mg/dL no Dia 1 não são elegíveis para inscrição
5. Indivíduos com ascite ou encefalopatia clinicamente aparente ou varizes não tratadas não são elegíveis para inscrição. Indivíduos com doença hepática Child-Pugh classes B e C também são inelegíveis.
6. Invasão da veia porta no ramo portal principal (Vp4), veia cava inferior ou envolvimento cardíaco do CHC com base na imagem.
7. Teve encefalopatia nos últimos 6 meses. Sujeitos em uso de rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia não são permitidos.
8. Teve órgão sólido ou transplante hematológico.
9. Teve terapia sistêmica anterior para CHC diferente de sorafenibe e/ou regorafenibe, ou terapia local intercorrente para o tumor hepático entre sorafenibe e/ou regorafenibe e o medicamento do estudo.
10. Tem evidência de histórico de hepatite crônica ativa não causada por HCV, incluindo, entre outros, HBV ativo não tratado (ver critérios abaixo no critério 27), hepatite induzida por drogas que não é resolvida clinicamente e hepatite autoimune.
11. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.
13. Recebeu terapia locorregional para o fígado (TACE, TAE, radiação, radioembolização ou ablação) ou cirurgia para o fígado ou outro local dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Uma pequena cirurgia deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente (ou seja, Grau ≤1 ou linha de base) da toxicidade e/ou complicações de qualquer intervenção antes de iniciar a terapia.

14. Tem uma história conhecida de uma malignidade adicional, exceto se o participante foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por 5 anos desde o início dessa terapia.

    a. Observação: O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ, câncer in situ de mama ou outros cânceres in situ.

15. Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) detectáveis ​​radiograficamente (mesmo se assintomáticas e/ou previamente tratadas) e/ou meningite carcinomatosa, conforme avaliado pelo investigador local.
16. Tem história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu tratamento com esteróides ou tem pneumonia atual.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, incluindo diálise.
19. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
20. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
23. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
24. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento experimental. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
26. Tem HBV ativo não tratado. Nota: A terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, e a carga viral do HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc e HBV DNA devem ser medidos no início e durante o estudo. Aqueles indivíduos que são anti-HBc (+) e negativos para HBsAg e HBV DNA não requerem profilaxia para HBV, mas precisam ser monitorados com HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc e HBV DNA
27. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
28. Indivíduos com histórico de doença cardíaca significativa ou instável são excluídos devido à anemia hemolítica associada à RBV. Indivíduos com doença arterial coronariana comprovada ou angina.
29. Recebeu terapia de primeira linha anterior dentro de 14 dias após a primeira dose da medicação do estudo.
30. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
31. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.