Miglioramento della risposta all'immunoterapia nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato e infezione da virus dell'epatite C cronica con terapia antivirale ad azione diretta

Criterio di inclusione:

Per essere idoneo alla partecipazione a questo studio, il paziente deve:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
4. - Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HCC (i sottotipi fibrolamellari e misti epatocellulare / colangiocarcinoma non sono idonei) sulla base del rapporto patologico.
5. Malattia non suscettibile di terapie curative chirurgiche e/o locoregionali, o malattia progressiva dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali
6. Nessuna precedente terapia sistemica per HCC.
7. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) sono ammissibili a condizione che le lesioni target non siano state trattate in precedenza con terapia locale o le lesioni target all'interno del campo della terapia locale sono successivamente progredite in conformità con RECIST versione 1.1.
8. ECOG Performance Status di 0 o 1
9. Avere un quantitativo di RNA dell'HCV rilevabile basato sul test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (versione 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) al momento dello screening.

10. Avere documentato HCV cronico da GT1 a GT6 inclusa evidenza di infezione genotipica mista:

    1. Positivo per anticorpi anti-HCV, HCV RNA o uno qualsiasi dei sopra citati HCV GT almeno 3 mesi prima dello screening (HCV RNA e HCV GT devono essere confermati dai risultati del laboratorio di screening) OPPURE
    2. Positivo per anticorpi anti-HCV o RNA dell'HCV al momento dello screening con una biopsia epatica coerente con infezione cronica da HCV (o una biopsia epatica eseguita prima dell'arruolamento con evidenza di malattia cronica da HCV, come la presenza di fibrosi) o un Fibroscan eseguito entro 12 mesi del giorno 1 di questo studio con un risultato di >12,5 kPa o un FibroSure® (Fibrotest®) eseguito durante lo screening con un punteggio di ≥0,75 o aspartato aminotransferasi (AST): indice del rapporto piastrinico (APRI) di >2. Formula APRI: AST ÷ limite superiore della norma di laboratorio (ULN) per AST × 100 ÷ (calcolo APRI fornito dal laboratorio centrale).
11. Avere un punteggio epatico Child-Pugh A allo screening o entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

12. Avere una valutazione della stadiazione della malattia epatica come segue:

    La cirrosi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni

    1. Una biopsia epatica eseguita prima del giorno 1 di questo studio che mostra cirrosi (F4)
    2. Fibroscan eseguito entro 12 mesi di calendario dal giorno 1 di questo studio che mostra cirrosi con risultato > 12,5 kPa
    3. Un FibroSure® (Fibrotest®) eseguito durante lo Screening con un punteggio ≥0,75 o un'aspartato aminotransferasi (AST): indice del rapporto piastrinico (APRI) >2. Formula APRI: AST ÷ limite superiore della norma di laboratorio (ULN) per AST × 100 ÷ (calcolo APRI fornito dal laboratorio centrale).

    L'assenza di cirrosi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    1. Biopsia epatica eseguita entro 24 mesi dal giorno 1 di questo studio che mostra l'assenza di cirrosi
    2. Fibroscan eseguito entro 12 mesi dal giorno 1 di questo studio con un risultato di ≤12,5 kPa
    3. Un punteggio Fibrosure (Fibrotest) di ≤0,27 o AST to Platelet Ratio Index (APRI) di ≤1 durante il cut-off Screening Fibroscan di 12,5 kPa ha un valore predittivo positivo del 90% e una sensibilità del 95% per ≥F3. Sulla base del grafico a scatola e baffi della distribuzione interquartile >12,5 kPa escluderà la maggior parte dei soggetti con fibrosi metavir F3. In assenza di una diagnosi definitiva di presenza o assenza di cirrosi secondo i criteri di cui sopra, è necessaria una biopsia epatica. I risultati della biopsia epatica sostituiscono i risultati ottenuti da Fibroscan, Fibrosure o Fibrotest.
13. Avere un'aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi.

14. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 come confermato dalla radiologia M.D. Anderson. Le lesioni bersaglio situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

    Nota: gli stessi parametri di acquisizione ed elaborazione delle immagini devono essere utilizzati durante lo studio per un determinato soggetto.

15. Pazienti con un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb) positivo e un test HBV DNA negativo allo screening, sono ammissibili per lo studio.
16. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco di prova. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

17. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.5.3 - Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia di prova fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

18. Essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile [Sezione 5.5.3]). I metodi contraccettivi accettabili sono i seguenti:

    Metodo singolo (uno dei seguenti è accettabile):

    1. dispositivo intrauterino (IUD)
    2. vasectomia del partner maschile di un soggetto femminile

    3. asta contraccettiva impiantata nella pelle

       Metodo di combinazione (richiede l'uso di 2 dei seguenti):

    4. diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida)
    5. cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare)
    6. spugna contraccettiva (solo donne nullipare)
    7. preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme)
    8. contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola estrogenica/progestinica o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea Nota: l'astinenza (relativa all'attività eterosessuale) può essere utilizzata come unico metodo di contraccezione se è costantemente impiegato come stile di vita preferito e abituale del soggetto e se considerato accettabile dalle agenzie di regolamentazione locali e dai Comitati di revisione istituzionale (IRB)/Comitati di revisione etica (ERC). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione, ecc.) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    Se un metodo contraccettivo sopra elencato è limitato dalle normative/linee guida locali, allora non si qualifica come metodo contraccettivo accettabile per i soggetti che partecipano ai siti in questo paese/regione.

19. I pazienti trattati con RBV devono accettare il controllo delle nascite a doppia barriera dal giorno 1 a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio o sono esclusi da questo studio.
20. Avere una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.

Tabella 1:

Adeguata funzionalità degli organi Test di laboratorio Sistema Valore di laboratorio Ematologico

• Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µL
• Piastrine ≥100.000/µL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

Renale

• Creatinina OPPURE Misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE

  ≥30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale Epatico

• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche) Coagulazione
• INR o PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; AST = aspartato aminotransferasi; EPO = eritropoietina; GFR = velocità di filtrazione glomerulare; INR = rapporto internazionale normalizzato; PT = tempo di protrombina; PTT = tempo di tromboplastina parziale; SGOT = transaminasi sierica glutammico-ossalacetica; SGPT = transaminasi sierica glutammico piruvica; ULN = limite superiore della norma.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

   Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie fino a ≤ Grado 1 o al basale. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

   Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

2. Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per varici esofagee, a meno che tale screening non sia stato eseguito negli ultimi 12 mesi prima della prima dose di trattamento. Se sono presenti varici, devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento in studio.
3. I soggetti con alanina aminotransferasi (ALT) >5 × ULN al giorno 1 non sono idonei per l'arruolamento.
4. I soggetti con bilirubina totale (Tbil) >2,0 mg/dL al giorno 1 non sono idonei per l'arruolamento
5. I soggetti con ascite o encefalopatia clinicamente evidente o varici non trattate non sono idonei per l'arruolamento. Anche i soggetti con malattia epatica di classe Child-Pugh B e C non sono ammissibili.
6. Invasione della vena porta al ramo portale principale (Vp4), vena cava inferiore o coinvolgimento cardiaco dell'HCC in base all'imaging.
7. Ha avuto l'encefalopatia negli ultimi 6 mesi. Non sono ammessi soggetti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia.
8. Aveva un organo solido o un trapianto ematologico.
9. - Precedente terapia sistemica per HCC diversa da sorafenib e/o regorafenib, o terapia locale intercorrente per il tumore epatico tra sorafenib e/o regorafenib e il farmaco in studio.
10. - Ha evidenza di storia di epatite cronica attiva non causata da HCV, incluso ma non limitato a HBV attivo non trattato (vedere i criteri di seguito sotto il criterio 27), l'epatite indotta da farmaci che non si risolve clinicamente e l'epatite autoimmune.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco di prova.
13. - Ha ricevuto terapia locoregionale al fegato (TACE, TAE, radiazioni, radioembolizzazione o ablazione) o intervento chirurgico al fegato o altro sito entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. L'intervento chirurgico minore deve essere avvenuto almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1). I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente (cioè, Grado ≤1 o al basale) dalla tossicità e/o dalle complicanze di qualsiasi intervento prima di iniziare la terapia.

14. - Ha una storia nota di un ulteriore tumore maligno, tranne se il partecipante è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 5 anni dall'inizio di tale terapia.

    UN. Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma mammario in situ o di altri tumori in situ.

15. - Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) radiograficamente rilevabili (anche se asintomatiche e/o trattate in precedenza) e/o meningite carcinomatosa come valutato dal ricercatore del sito locale.
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto un trattamento con steroidi o ha una polmonite in corso.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante, compresa la dialisi.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
20. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
21. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
23. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
24. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
26. Ha HBV attivo non trattato. Nota: la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco in studio. Quelli in terapia HBV attiva con carichi virali inferiori a 100 UI/mL dovrebbero rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento in studio. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc e HBV DNA devono essere misurati al basale e durante lo studio. I soggetti anti-HBc (+) e negativi per HBsAg e HBV DNA non necessitano di profilassi HBV ma necessitano di monitoraggio con HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc e HBV DNA
27. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio (ciclo 1, giorno 1). Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
28. I soggetti con una storia di malattia cardiaca significativa o instabile sono esclusi a causa dell'anemia emolitica associata a RBV. Soggetti con comprovata malattia coronarica o angina.
29. - Ha ricevuto una precedente terapia di prima linea entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
30. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
31. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la collaborazione con i requisiti del processo.