Verbesserung des Ansprechens auf die Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom und chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit direkt wirkender antiviraler Therapie

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Patient:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
4. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HCC (fibrolamelläre und gemischte hepatozelluläre / Cholangiokarzinom-Subtypen sind nicht geeignet) basierend auf dem Pathologiebericht.
5. Krankheit, die einer kurativen chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist, oder fortschreitende Krankheit nach chirurgischer und/oder lokoregionärer Therapie
6. Keine vorherige systemische Therapie für HCC.
7. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) erhalten haben, sind geeignet, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor behandelt wurden mit lokaler Therapie oder die Zielläsion(en) im Bereich der lokalen Therapie sind anschließend gemäß RECIST Version 1.1 fortgeschritten.
8. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
9. Zum Zeitpunkt des Screenings eine quantitativ nachweisbare HCV-RNA basierend auf dem COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) haben.

10. Chronische HCV GT1 bis GT6 dokumentiert haben, einschließlich Nachweis einer Infektion mit gemischtem Genotyp:

    1. Positiv für Anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA oder einen der oben genannten HCV-GTs mindestens 3 Monate vor dem Screening (HCV-RNA und HCV-GT müssen durch Screening-Laborergebnisse bestätigt werden) ODER
    2. Positiv auf Anti-HCV-Antikörper oder HCV-RNA zum Zeitpunkt des Screenings mit einer Leberbiopsie im Einklang mit einer chronischen HCV-Infektion (oder einer vor der Aufnahme durchgeführten Leberbiopsie mit Hinweisen auf eine chronische HCV-Erkrankung, wie z 12 Monate von Tag 1 dieser Studie mit einem Ergebnis von >12,5 kPa oder einem während des Screenings durchgeführten FibroSure® (Fibrotest®) mit einem Score von ≥0,75 oder Aspartataminotransferase (AST): Thrombozytenverhältnisindex (APRI) von >2. APRI-Formel: AST ÷ Laborobergrenze des Normalwerts (ULN) für AST × 100 ÷ (APRI-Berechnung ist vom Zentrallabor bereitzustellen.)
11. Haben Sie einen Child-Pugh A-Leberwert beim Screening oder innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

12. Lassen Sie die Staging-Bewertung der Lebererkrankung wie folgt durchführen:

    Zirrhose ist definiert als eine der folgenden

    1. Eine vor Tag 1 dieser Studie durchgeführte Leberbiopsie mit Zirrhose (F4)
    2. Fibroscan, der innerhalb von 12 Kalendermonaten nach Tag 1 dieser Studie durchgeführt wurde und eine Zirrhose mit einem Ergebnis von > 12,5 kPa zeigte
    3. Ein während des Screenings durchgeführtes FibroSure® (Fibrotest®) mit einem Ergebnis von ≥ 0,75 oder einem Aspartataminotransferase (AST): Thrombozytenverhältnisindex (APRI) von > 2. APRI-Formel: AST ÷ Laborobergrenze des Normalwerts (ULN) für AST × 100 ÷ (APRI-Berechnung ist vom Zentrallabor bereitzustellen.)

    Das Fehlen einer Zirrhose ist wie folgt definiert:

    1. Eine innerhalb von 24 Monaten nach Tag 1 dieser Studie durchgeführte Leberbiopsie zeigte das Fehlen einer Zirrhose
    2. Fibroscan durchgeführt innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1 dieser Studie mit einem Ergebnis von ≤12,5 kPa
    3. Ein Fibrosure (Fibrotest)-Score von ≤ 0,27 oder ein AST-zu-Thrombozyten-Verhältnis-Index (APRI) von ≤ 1 während des Screening-Fibroscan-Grenzwerts von 12,5 kPa hat einen positiven Vorhersagewert von 90 % und eine Sensitivität von 95 % für ≥ F3. Basierend auf dem Box-and-Whisker-Plot der Interquartilsverteilung >12,5 kPa schließt die Mehrheit der Patienten mit Metavir F3-Fibrose aus. In Ermangelung einer definitiven Diagnose des Vorhandenseins oder Fehlens einer Zirrhose anhand der oben genannten Kriterien ist eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die mit Fibroscan, Fibrosure oder Fibrotest erzielten Ergebnisse.
13. Haben Sie eine vorhergesagte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

14. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben, wie von M.D. Anderson Radiologie bestätigt. Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

    Hinweis: Für ein bestimmtes Subjekt sollten während der gesamten Studie die gleichen Bilderfassungs- und Verarbeitungsparameter verwendet werden.

15. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test und negativer HBV-DNA-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet.
16. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

17. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5.3 – Verhütung beschrieben, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

18. Bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter [Abschnitt 5.5.3]). Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:

    Einzelmethode (eine der folgenden ist akzeptabel):

    1. Intrauterinpessar (IUP)
    2. Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson

    3. Verhütungsstäbchen, das in die Haut implantiert wird

       Kombinationsmethode (erfordert die Verwendung von 2 der folgenden):

    4. Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Portiokappe/Spermizid verwendet werden)
    5. Portiokappe mit Spermizid (nur Nulliparae)
    6. Verhütungsschwamm (nur Nulliparae)
    7. Kondom für Männer oder Frauen (können nicht zusammen verwendet werden)
    8. hormonelles Verhütungsmittel: orale Verhütungspille (Östrogen-/Gestagenpille oder reine Gestagenpille), Verhütungshautpflaster, vaginaler Verhütungsring oder subkutane Verhütungsspritze konsequent als bevorzugter und üblicher Lebensstil des Probanden eingesetzt wird und von den örtlichen Aufsichtsbehörden und Institutional Review Boards (IRBs)/Ethics Review Committees (ERCs) als akzeptabel angesehen wird. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden usw.) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    Wenn eine oben aufgeführte Verhütungsmethode durch örtliche Vorschriften/Richtlinien eingeschränkt ist, gilt sie nicht als akzeptable Verhütungsmethode für Studienteilnehmer, die an Einrichtungen in diesem Land/dieser Region teilnehmen.

19. Patienten, die mit RBV behandelt werden, müssen einer doppelten Barriere-Empfängnisverhütung von Tag 1 bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie zustimmen oder sie werden von dieser Studie ausgeschlossen.
20. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in Tabelle 1 definiert. Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Versuchsbehandlung entnommen werden.

Tabelle 1:

Angemessene Organfunktion Labortests System Laborwert Hämatologisch

• Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL
• Blutplättchen ≥100.000/µl
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

Nieren

• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​× ULN ODER

  ≥ 30 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN Leber

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Personen mit Lebermetastasen) Gerinnung
• INR oder PT aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; AST = Aspartataminotransferase; EPO = Erythropoietin; GFR = glomeruläre Filtrationsrate; INR = international normalisiertes Verhältnis; PT = Prothrombinzeit; PTT = partielle Thromboplastinzeit; SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase; ULN = obere Normgrenze.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

   Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können förderfähig sein. Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

   Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

2. Hatte innerhalb der letzten 6 Monate Ösophagus- oder Magenvarizenblutung. Alle Probanden werden auf Ösophagusvarizen untersucht, es sei denn, ein solches Screening wurde in den letzten 12 Monaten vor der ersten Behandlungsdosis durchgeführt. Wenn Varizen vorhanden sind, sollten sie vor Beginn der Studienbehandlung gemäß den institutionellen Standards behandelt werden.
3. Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT) >5 × ULN an Tag 1 sind nicht für die Aufnahme geeignet.
4. Patienten mit Gesamtbilirubin (Tbil) > 2,0 mg/dL an Tag 1 sind nicht für die Aufnahme geeignet
5. Probanden mit klinisch offensichtlichem Aszites oder Enzephalopathie oder unbehandelten Varizen sind nicht für die Einschreibung geeignet. Patienten mit einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klassen B und C sind ebenfalls nicht förderfähig.
6. Portalveneninvasion am Hauptportalast (Vp4), Vena cava inferior oder kardiale Beteiligung von HCC basierend auf Bildgebung.
7. Hatte in den letzten 6 Monaten eine Enzephalopathie. Probanden, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer Enzephalopathie einnehmen, sind nicht erlaubt.
8. Hatte ein solides Organ oder eine hämatologische Transplantation.
9. Hatte zuvor eine andere systemische Therapie für HCC als Sorafenib und/oder Regorafenib oder eine interkurrente lokale Therapie des Lebertumors zwischen Sorafenib und/oder Regorafenib und dem Studienmedikament.
10. Hat Hinweise auf eine chronisch aktive Hepatitis in der Vorgeschichte, die nicht durch HCV verursacht wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unbehandeltes aktives HBV (siehe Kriterien unten unter Kriterium 27), arzneimittelinduzierte Hepatitis, die klinisch nicht behoben wird, und Autoimmunhepatitis.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Hat innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine lokoregionäre Therapie der Leber (TACE, TAE, Bestrahlung, Radioembolisation oder Ablation) oder eine Operation der Leber oder einer anderen Stelle erhalten. Ein kleiner chirurgischer Eingriff muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) stattgefunden haben. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend (d. h. Grad ≤ 1 oder Ausgangswert) von der Toxizität und/oder den Komplikationen eines Eingriffs erholt haben.

14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer zusätzlichen Malignität, es sei denn, der Teilnehmer hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens dieser Krankheit für 5 Jahre seit Beginn dieser Therapie unterzogen.

    A. Hinweis: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Zervixkarzinoms, eines In-situ-Brustkrebses oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben.

15. Hat radiologisch nachweisbare (selbst wenn asymptomatische und/oder zuvor behandelte) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, wie von einem Prüfer vor Ort beurteilt.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes, einschließlich Dialyse.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137) gerichtet ist )..
22. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
23. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
24. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
26. Hat unbehandeltes aktives HBV. Hinweis: Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden, und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten. HBsAg, HBsAb, Anti-HBe, Anti-HBc und HBV-DNA müssen zu Studienbeginn und während der Studie gemessen werden. Diejenigen Patienten, die Anti-HBc (+) und negativ für HBsAg und HBV-DNA sind, benötigen keine HBV-Prophylaxe, benötigen jedoch eine Überwachung mit HBsAg, HBsAb, Anti-HBe, Anti-HBc und HBV-DNA
27. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie (Zyklus 1, Tag 1) einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
28. Patienten mit einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung in der Vorgeschichte sind aufgrund der mit RBV verbundenen hämolytischen Anämie ausgeschlossen. Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit oder Angina pectoris.
29. Hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation eine vorherige Erstlinientherapie erhalten.
30. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
31. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.