Forbedring af respons på immunterapi hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom og kronisk hepatitis C-virusinfektion med direkte virkende antiviral terapi

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal patienten:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Være mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
4. Har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalificerede) baseret på patologirapport.
5. Sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sygdom efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
6. Ingen tidligere systemisk behandling for HCC.
7. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsion(erne) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST version 1.1.
8. ECOG Performance Status på 0 eller 1
9. Hav en påviselig HCV RNA-kvantitativ baseret på COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-testen (version 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) på screeningstidspunktet.

10. Har dokumenteret kronisk HCV GT1 til GT6, herunder bevis for blandet genotype infektion:

    1. Positiv for anti-HCV-antistof, HCV RNA eller en af ​​de ovennævnte HCV GT'er mindst 3 måneder før screening (HCV RNA og HCV GT skal bekræftes ved screening af laboratorieresultater) ELLER
    2. Positiv for anti-HCV-antistof eller HCV-RNA på tidspunktet for screening med en leverbiopsi i overensstemmelse med kronisk HCV-infektion (eller en leverbiopsi udført før indskrivning med tegn på kronisk HCV-sygdom, såsom tilstedeværelse af fibrose) eller en fibroscanning udført inden for 12 måneder af dag 1 af denne undersøgelse med et resultat på >12,5 kPa eller en FibroSure® (Fibrotest®) udført under screening med en score på ≥0,75 eller aspartataminotransferase (AST): blodpladeforholdsindeks (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ øvre normalgrænse for laboratoriet (ULN) for AST × 100 ÷ (APRI-beregning skal leveres af centrallaboratoriet.)
11. Få en Child-Pugh A-leverscore ved screening eller inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

12. Få en leversygdomsstadievurdering som følger:

    Skrumpelever defineres som en af ​​følgende

    1. En leverbiopsi udført før dag 1 af denne undersøgelse, der viser cirrhose (F4)
    2. Fibroscanning udført inden for 12 kalendermåneder efter dag 1 af denne undersøgelse, der viste cirrhose med resultat >12,5 kPa
    3. En FibroSure® (Fibrotest®) udført under screening med en score på ≥0,75 eller en aspartataminotransferase (AST): blodpladeforholdsindeks (APRI) på >2. APRI-formel: AST ÷ øvre normalgrænse for laboratoriet (ULN) for AST × 100 ÷ (APRI-beregning skal leveres af centrallaboratoriet.)

    Fravær af skrumpelever defineres som en af ​​følgende:

    1. Leverbiopsi udført inden for 24 måneder efter dag 1 af denne undersøgelse, der viser fravær af cirrhose
    2. Fibroscan udført inden for 12 måneder efter dag 1 af denne undersøgelse med et resultat på ≤12,5 kPa
    3. En Fibrosure (Fibrotest) score på ≤0,27 eller AST til blodpladeforholdsindeks (APRI) på ≤1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har en positiv prædiktiv værdi på 90 % og en følsomhed på 95 % for ≥F3. Baseret på box- og whiskerplot med interkvartilfordeling >12,5 kPa vil størstedelen af ​​forsøgspersoner med metavir F3-fibrose udelukke. I mangel af en endelig diagnose af tilstedeværelse eller fravær af skrumpelever efter ovenstående kriterier, er en leverbiopsi påkrævet. Resultater af leverbiopsier erstatter resultaterne opnået med Fibroscan, Fibrosure eller Fibrotest.
13. Har en forventet forventet levetid på mere end 3 måneder.

14. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 som bekræftet af M.D. Anderson radiologi. Mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

    Bemærk: de samme billedoptagelses- og behandlingsparametre skal bruges gennem hele undersøgelsen for et givet emne.

15. Patienter med en tidligere eller løst hepatitis B virus (HBV) infektion, defineret som at have en negativ HBsAg test og en positiv total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test og negativ HBV DNA test ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen.
16. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af forsøgsmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

17. Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.5.3 - Prævention, begyndende med den første dosis af forsøgsterapi til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsterapi.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

18. Vær villig til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder [Afsnit 5.5.3]). Acceptable præventionsmetoder er som følger:

    Enkeltmetode (en af ​​følgende er acceptabel):

    1. intrauterin enhed (IUD)
    2. vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner

    3. præventionsstav implanteret i huden

       Kombinationsmetode (kræver brug af 2 af følgende):

    4. membran med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid)
    5. livmoderhalshætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder)
    6. svangerskabsforebyggende svamp (kun nulliparøse kvinder)
    7. mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen)
    8. hormonal svangerskabsforebyggende prævention: p-pille (østrogen/progestin-pille eller kun-progestin-pille), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan præventionsindsprøjtning Bemærk: Afholdenhed (i forhold til heteroseksuel aktivitet) kan bruges som den eneste præventionsmetode, hvis det er konsekvent ansat som emnets foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis det anses for acceptabelt af lokale regulatoriske agenturer og Institutional Review Boards (IRB'er)/Ethics Review Committees (ERC'er). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, sympto-termiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    Hvis en præventionsmetode anført ovenfor er begrænset af lokale regler/retningslinjer, kvalificerer den ikke som en acceptabel præventionsmetode for forsøgspersoner, der deltager på steder i dette land/region.

19. Patienter, der behandles med RBV, skal acceptere dobbeltbarriere prævention fra dag 1 til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesterapi, ellers udelukkes de fra dette forsøg.
20. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1. Prøver skal indsamles inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling.

Tabel 1:

Tilstrækkelig organfunktion Laboratorietest System Laboratorieværdi Hæmatologisk

• Absolut neutrofiltal ≥1500/µL
• Blodplader ≥100.000/µL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

Renal

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN Hepatisk

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) Koagulation
• INR eller PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; aPTT = aktiveret partiel tromboplastintid; AST = aspartataminotransferase; EPO = erythropoietin; GFR = glomerulær filtrationshastighed; INR = internationalt normaliseret forhold; PT = protrombintid; PTT = partiel tromboplastintid; SGOT = serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase; SGPT = serum glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase; ULN = øvre normalgrænse.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen.

   Bemærk: Patienter skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati kan være berettigede. Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

   Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

2. Har haft esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder. Alle forsøgspersoner vil blive screenet for esophageal varicer, medmindre en sådan screening er blevet udført inden for de seneste 12 måneder før første dosis af behandlingen. Hvis varicer er til stede, bør de behandles i overensstemmelse med institutionelle standarder, før undersøgelsesbehandling påbegyndes.
3. Forsøgspersoner med alaninaminotransferase (ALT) >5 × ULN på dag 1 er ikke kvalificerede til tilmelding.
4. Forsøgspersoner med total bilirubin (Tbil) >2,0 mg/dL på dag 1 er ikke kvalificerede til tilmelding
5. Forsøgspersoner med klinisk tilsyneladende ascites eller encefalopati eller ubehandlede varicer er ikke kvalificerede til tilmelding. Forsøgspersoner med Child-Pugh klasse B og C leversygdom er også udelukket.
6. Portalveneinvasion ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjerteinvolvering af HCC baseret på billeddannelse.
7. Har haft encefalopati i de sidste 6 måneder. Personer på rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres encefalopati er ikke tilladt.
8. Havde et solidt organ eller hæmatologisk transplantation.
9. Havde tidligere systemisk behandling for HCC andet end sorafenib og/eller regorafenib, eller interkurrent lokal terapi til levertumoren mellem sorafenib og/eller regorafenib og studielægemidlet.
10. Har tegn på historie med kronisk aktiv hepatitis, der ikke er forårsaget af HCV, inklusive, men ikke begrænset til, ubehandlet aktiv HBV (se kriterierne nedenfor under kriterium 27), lægemiddelinduceret hepatitis, der ikke er løst klinisk, og autoimmun hepatitis.
11. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
13. Har modtaget lokoregional behandling af leveren (TACE, TAE, stråling, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi i leveren eller et andet sted inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Mindre operation skal have fundet sted mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, dag 1). Forsøgspersoner skal være restitueret tilstrækkeligt (dvs. grad ≤1 eller baseline) fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra enhver intervention, før behandlingen påbegyndes.

14. Har en kendt anamnese med en yderligere malignitet, undtagen hvis deltageren har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på, at sygdommen er recidiverende i 5 år siden påbegyndelsen af ​​den pågældende behandling.

    en. Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft eller andre in situ kræftformer.

15. Har radiografisk påviselige (selvom asymptomatiske og/eller tidligere behandlede) metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis som vurderet af lokal undersøgelsessted.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede behandling med steroider, eller har aktuel pneumonitis.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende undersøgers opfattelse, herunder dialyse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
21. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
23. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
24. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
26. Har ubehandlet aktiv HBV. Bemærk: Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og HBV viral load skal være mindre end 100 IE/ml før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dem i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme behandling under hele undersøgelsesbehandlingen. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc og HBV DNA skal måles ved baseline og under undersøgelsen. De forsøgspersoner, der er anti-HBc (+) og negative for HBsAg og HBV DNA, kræver ikke HBV-profylakse, men har brug for overvågning med HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc og HBV DNA
27. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter den planlagte start af studiebehandlingen (cyklus 1, dag 1). Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
28. Personer med en historie med signifikant eller ustabil hjertesygdom er udelukket på grund af hæmolytisk anæmi forbundet med RBV. Personer med påvist koronararteriesygdom eller angina.
29. Har modtaget tidligere førstelinjebehandling inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
30. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
31. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.