Poprawa odpowiedzi na immunoterapię u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C za pomocą bezpośrednio działającej terapii przeciwwirusowej

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
4. Mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę HCC (podtypy włóknisto-płytkowy i mieszany raka wątrobowokomórkowego/raka dróg żółciowych nie kwalifikują się) na podstawie raportu patologicznego.
5. Choroba, której nie można wyleczyć chirurgicznie i/lub miejscowo-regionalnie lub postępująca choroba po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowo-regionalnym
6. Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej HCC.
7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórną iniekcję etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki o dużej intensywności, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się, pod warunkiem że zmiany docelowe nie były wcześniej leczone z terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie postępowi zgodnie z RECIST wersja 1.1.
8. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
9. W czasie badania przesiewowego należy mieć wykrywalne ilościowe oznaczenie RNA HCV na podstawie testu COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).

10. Udokumentowane przewlekłe zakażenie HCV GT1 do GT6, w tym dowody zakażenia mieszanym genotypem:

    1. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał anty-HCV, HCV RNA lub któregokolwiek z powyższych HCV GT co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym (HCV RNA i HCV GT muszą być potwierdzone wynikami badań przesiewowych w laboratorium) LUB
    2. Dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-HCV lub RNA HCV w czasie badania przesiewowego z biopsją wątroby zgodną z przewlekłym zakażeniem HCV (lub biopsją wątroby wykonaną przed przyjęciem z potwierdzoną przewlekłą chorobą HCV, taką jak obecność zwłóknienia) lub badaniem Fibroscan wykonanym w ciągu 12 miesięcy od Dnia 1 tego badania z wynikiem >12,5 kPa lub FibroSure® (Fibrotest®) wykonanym podczas badania przesiewowego z wynikiem ≥0,75 lub aminotransferazą asparaginianową (AST): wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) >2. Wzór APRI: AST ÷ laboratoryjna górna granica normy (ULN) dla AST × 100 ÷ (obliczenie APRI zapewnia laboratorium centralne).
11. Mieć wynik testu wątrobowego Child-Pugh A podczas badania przesiewowego lub w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.

12. Przeprowadź ocenę stopnia zaawansowania choroby wątroby w następujący sposób:

    Marskość definiuje się jako jedną z poniższych

    1. Biopsja wątroby wykonana przed 1. dniem tego badania wykazała marskość wątroby (F4)
    2. Fibroscan wykonany w ciągu 12 miesięcy kalendarzowych od dnia 1 tego badania wykazał marskość wątroby z wynikiem >12,5 kPa
    3. FibroSure® (Fibrotest®) przeprowadzony podczas badania przesiewowego z wynikiem ≥0,75 lub aminotransferaza asparaginianowa (AST): wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) >2. Wzór APRI: AST ÷ laboratoryjna górna granica normy (ULN) dla AST × 100 ÷ (obliczenie APRI zapewnia laboratorium centralne).

    Brak marskości definiuje się jako jedno z poniższych:

    1. Biopsja wątroby wykonana w ciągu 24 miesięcy od pierwszego dnia tego badania wykazała brak marskości wątroby
    2. Fibroscan wykonany w ciągu 12 miesięcy od dnia 1 tego badania z wynikiem ≤12,5 kPa
    3. Wynik Fibrosure (Fibrotest) ≤0,27 lub wskaźnik stosunku AST do współczynnika płytek krwi (APRI) ≤1 podczas badania przesiewowego Wartość odcięcia Fibroscan wynosząca 12,5 kPa ma dodatnią wartość predykcyjną 90% i czułość 95% dla ≥F3. Na podstawie wykresu prostokątnego i wąsowego rozkładu międzykwartylowego >12,5 kPa wykluczy większość pacjentów ze zwłóknieniem metawiru F3. W przypadku braku ostatecznego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów wymagana jest biopsja wątroby. Wyniki biopsji wątroby zastępują wyniki uzyskane za pomocą Fibroscan, Fibrosure lub Fibrotest.
13. Mają przewidywaną długość życia większą niż 3 miesiące.

14. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1, potwierdzoną przez radiologię M.D. Andersona. Docelowe zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

    Uwaga: w całym badaniu dla danego podmiotu należy stosować te same parametry akwizycji i przetwarzania obrazu.

15. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni całkowity wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu HBV DNA podczas badania przesiewowego.
16. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leku próbnego. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

17. Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.5.3 – Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki terapii próbnej do 120 dni po ostatniej dawce terapii próbnej.

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

18. Bądź chętny do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym [sekcja 5.5.3]). Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

    Pojedyncza metoda (dopuszczalna jest jedna z poniższych):

    1. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
    2. wazektomia partnera płci żeńskiej

    3. pręt antykoncepcyjny wszczepiony w skórę

       Metoda łączona (wymaga użycia 2 z poniższych):

    4. diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/ środkiem plemnikobójczym)
    5. kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko nieródki)
    6. gąbka antykoncepcyjna (tylko dla nieródek)
    7. prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem)
    8. hormonalny środek antykoncepcyjny: doustna pigułka antykoncepcyjna (tabletka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca wyłącznie progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny Uwaga: Abstynencja (związana z aktywnością heteroseksualną) może być stosowana jako jedyna metoda antykoncepcji, jeśli jest konsekwentnie stosowany jako preferowany i zwykły styl życia podmiotu i jeśli zostanie uznany za akceptowalny przez lokalne agencje regulacyjne i Instytucjonalne Komisje Rewizyjne (IRB) / Komisje ds. Rewizji Etycznej (ERC). Okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne itp.) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    Jeśli wymieniona powyżej metoda antykoncepcji jest ograniczona lokalnymi przepisami/wytycznymi, nie kwalifikuje się jako akceptowalna metoda antykoncepcji dla osób uczestniczących w placówkach w tym kraju/regionie.

19. Pacjenci leczeni RBV muszą wyrazić zgodę na antykoncepcję z podwójną barierą od dnia 1 do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii lub zostaną wykluczeni z tego badania.
20. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 1. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.

Tabela 1:

Odpowiednie funkcje narządów Testy laboratoryjne System Wartość laboratoryjna Hematologiczne

• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/µl
• Płytki krwi ≥100 000/µl
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

Nerkowy

• Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony b klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB

  ≥30 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) Koagulacja
• INR lub PT aPTT ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; aPTT = czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji; AST = aminotransferaza asparaginianowa; EPO = erytropoetyna; GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany; PT = czas protrombinowy; PTT = czas częściowej tromboplastyny; SGOT = transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy; SGPT = transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy; GGN = górna granica normy.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 mogą się kwalifikować. Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą brać w nim udział, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

   Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania eksperymentalnego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

2. W ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w kierunku żylaków przełyku, chyba że takie badanie przesiewowe zostało przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia. Jeśli obecne są żylaki, należy je leczyć zgodnie ze standardami instytucji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
3. Pacjenci z aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT) >5 × GGN w dniu 1. nie kwalifikują się do włączenia.
4. Osoby z bilirubiną całkowitą (Tbil) >2,0 mg/dl w dniu 1 nie kwalifikują się do rejestracji
5. Pacjenci z klinicznie widocznym wodobrzuszem lub encefalopatią lub nieleczonymi żylakami nie kwalifikują się do włączenia. Pacjenci z chorobą wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha również nie kwalifikują się.
6. Inwazja żyły wrotnej w głównej gałęzi wrotnej (Vp4), żyła główna dolna lub zajęcie serca przez HCC na podstawie badań obrazowych.
7. Miał encefalopatię w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Osoby przyjmujące ryfaksyminę lub laktulozę w celu kontrolowania encefalopatii nie są dozwolone.
8. Miał lity narząd lub przeszczep hematologiczny.
9. Miał wcześniejszą terapię ogólnoustrojową HCC inną niż sorafenib i/lub regorafenib lub jednoczesną terapię miejscową guza wątroby pomiędzy sorafenibem i/lub regorafenibem a badanym lekiem.
10. Ma dowody na historię przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby niespowodowanego przez HCV, w tym między innymi nieleczonego aktywnego HBV (patrz kryteria poniżej w kryterium 27), polekowego zapalenia wątroby, które nie ustępuje klinicznie, oraz autoimmunologicznego zapalenia wątroby.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Otrzymał leczenie lokoregionalne wątroby (TACE, TAE, radioterapię, radioembolizację lub ablację) lub operację wątroby lub innego miejsca w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Drobny zabieg chirurgiczny musiał mieć miejsce co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1). Przed rozpoczęciem terapii pacjenci musieli odpowiednio wyzdrowieć (tj. Stopień ≤1 lub poziom wyjściowy) po toksyczności i/lub powikłaniach jakiejkolwiek interwencji.

14. Ma rozpoznaną historię dodatkowego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem sytuacji, gdy uczestnik przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez dowodów nawrotu tej choroby przez 5 lat od rozpoczęcia tej terapii.

    A. Uwaga: Wymagany czas nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ lub innych nowotworów in situ.

15. Ma wykrywalne radiologicznie (nawet jeśli bezobjawowe i/lub wcześniej leczone) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zgodnie z oceną lokalnego badacza.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub ma obecne zapalenie płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie, włączając dializę.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
21. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
23. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
24. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB; Bacillus tuberculosis).
25. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
26. Ma nieleczony aktywny HBV. Uwaga: Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Osoby stosujące aktywną terapię HBV z miano wirusa poniżej 100 IU/ml powinny pozostać na tej samej terapii przez cały badany lek. DNA HBsAg, HBsAb, anty-HBe, anty-HBc i HBV należy oznaczać na początku badania i podczas badania. Osoby z anty-HBc (+) i ujemne w kierunku HBsAg i HBV DNA nie wymagają profilaktyki HBV, ale wymagają monitorowania za pomocą HBsAg, HBsAb, anty-HBe, anty-HBc i HBV DNA
27. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii (Cykl 1, Dzień 1). Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
28. Pacjenci z historią istotnej lub niestabilnej choroby serca są wykluczeni z powodu niedokrwistości hemolitycznej związanej z RBV. Pacjenci z potwierdzoną chorobą wieńcową lub dusznicą bolesną.
29. Otrzymał wcześniej terapię pierwszego rzutu w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
30. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
31. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkadzać we współpracy z wymogami badania.