Verbetering van de respons op immunotherapie bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom en chronische hepatitis C-virusinfectie met direct werkende antivirale therapie

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de patiënt:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. Minstens 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
4. Een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC hebben (fibrolamellaire en gemengde hepatocellulaire/cholangiocarcinoom-subtypen komen niet in aanmerking) op basis van een pathologierapport.
5. Ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën, of progressieve ziekte na chirurgische en/of locoregionale therapieën
6. Geen eerdere systemische therapie voor HCC.
7. Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder zijn behandeld met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd in overeenstemming met RECIST versie 1.1.
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
9. Zorg voor een detecteerbaar HCV-RNA-kwantitatief op basis van de COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-test (versie 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) op het moment van screening.

10. Chronische HCV GT1 tot en met GT6 hebben gedocumenteerd, inclusief bewijs van gemengde genotype-infectie:

    1. Positief voor anti-HCV-antilichaam, HCV-RNA of een van de bovengenoemde HCV-GT's ten minste 3 maanden vóór de screening (HCV-RNA en HCV GT moeten worden bevestigd door screeningslaboratoriumresultaten) OF
    2. Positief voor anti-HCV-antilichaam of HCV-RNA op het moment van screening met een leverbiopsie consistent met chronische HCV-infectie (of een leverbiopsie uitgevoerd vóór inschrijving met bewijs van chronische HCV-ziekte, zoals de aanwezigheid van fibrose) of een fibroscan uitgevoerd binnen 12 maanden na dag 1 van dit onderzoek met een resultaat van >12,5 kPa of een FibroSure® (Fibrotest®) uitgevoerd tijdens screening met een score van ≥0,75 of aspartaataminotransferase (AST): plaatjesratio-index (APRI) van >2. APRI-formule: AST ÷ lab bovengrens van normaal (ULN) voor AST × 100 ÷ (APRI-berekening te verstrekken door het centrale laboratorium.)
11. Een Child-Pugh A-leverscore hebben bij screening of binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Laat de stadiëring van de leverziekte als volgt beoordelen:

    Cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende

    1. Een leverbiopsie uitgevoerd voorafgaand aan dag 1 van deze studie die cirrose aantoont (F4)
    2. Fibroscan uitgevoerd binnen 12 kalendermaanden vanaf dag 1 van dit onderzoek, waaruit cirrose blijkt met resultaat >12,5 kPa
    3. Een FibroSure® (Fibrotest®) uitgevoerd tijdens de screening met een score van ≥0,75 of een aspartaataminotransferase (AST): plaatjesratio-index (APRI) van >2. APRI-formule: AST ÷ lab bovengrens van normaal (ULN) voor AST × 100 ÷ (APRI-berekening te verstrekken door het centrale laboratorium.)

    Afwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

    1. Leverbiopsie uitgevoerd binnen 24 maanden na dag 1 van deze studie waaruit de afwezigheid van cirrose blijkt
    2. Fibroscan uitgevoerd binnen 12 maanden na dag 1 van dit onderzoek met een resultaat van ≤12,5 kPa
    3. Een Fibrosure (Fibrotest) score van ≤0,27 of AST to Platelet Ratio Index (APRI) van ≤1 tijdens Screening Fibroscan cut-off van 12,5 kPa heeft een positief voorspellende waarde van 90% en een sensitiviteit van 95% voor ≥F3. Op basis van een box-and-whisker-grafiek met een interkwartielverdeling van >12,5 kPa wordt de meerderheid van de proefpersonen met metavir F3-fibrose uitgesloten. Bij afwezigheid van een definitieve diagnose van aan- of afwezigheid van cirrose volgens de bovenstaande criteria, is een leverbiopsie vereist. Leverbiopsieresultaten vervangen de resultaten verkregen door Fibroscan, Fibrosure of Fibrotest.
13. Een voorspelde levensverwachting hebben van meer dan 3 maanden.

14. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 zoals bevestigd door M.D. Anderson radiologie. Doellaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

    Opmerking: voor een bepaald onderwerp moeten gedurende het hele onderzoek dezelfde beeldacquisitie- en verwerkingsparameters worden gebruikt.

15. Patiënten met een vroegere of verdwenen infectie met het hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) en een negatieve HBV DNA-test bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek.
16. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis proefmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

17. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 5.5.3 - Anticonceptie, te beginnen met de eerste dosis van de proeftherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie.

    Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

18. Bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie (mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden [Sectie 5.5.3]). Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn als volgt:

    Enkele methode (een van de volgende is acceptabel):

    1. spiraaltje (IUD)
    2. vasectomie van de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon

    3. anticonceptiestaafje in de huid geïmplanteerd

       Combinatiemethode (vereist het gebruik van 2 van de volgende):

    4. diafragma met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met pessarium/zaaddodend middel)
    5. baarmoederhalskapje met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen)
    6. anticonceptiespons (alleen nulliparae vrouwen)
    7. mannencondoom of vrouwencondoom (kunnen niet samen worden gebruikt)
    8. hormonaal anticonceptiemiddel: orale anticonceptiepil (pil met oestrogeen/progestageen of pil met alleen progestageen), anticonceptiepleister, vaginale anticonceptiering of subcutane anticonceptie-injectie consequent wordt gebruikt als de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon en indien dit aanvaardbaar wordt geacht door lokale regelgevende instanties en Institutional Review Boards (IRB's)/Ethics Review Committees (ERC's). Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische methoden, methoden na de ovulatie, enz.) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    Als een hierboven genoemde anticonceptiemethode wordt beperkt door lokale regelgeving/richtlijnen, dan komt deze niet in aanmerking als een acceptabele anticonceptiemethode voor proefpersonen die deelnemen aan locaties in dit land/deze regio.

19. Patiënten die met RBV worden behandeld, moeten instemmen met anticonceptie met dubbele barrière vanaf dag 1 tot 6 maanden na de laatste dosis studietherapie, anders worden ze uitgesloten van deze studie.
20. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1. Specimens moeten binnen 14 dagen voor aanvang van de proefbehandeling worden afgenomen.

Tafel 1:

Adequate orgaanfunctie Laboratoriumtestsysteem Laboratoriumwaarde Hematologisch

• Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/µL
• Bloedplaatjes ≥100.000/µL
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la

Nier

• Creatinine OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF

  ≥30 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN Lever

• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor proefpersonen met levermetastasen) Stolling
• INR of PT aPTT ≤1,5 ​​× ULN tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt, zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; aPTT = geactiveerde partiële tromboplastinetijd; AST = aspartaataminotransferase; EPO = erytropoëtine; GFR = glomerulaire filtratiesnelheid; INR = internationaal genormaliseerde ratio; PT = protrombinetijd; PTT = partiële tromboplastinetijd; SGOT = serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase; SGPT = serum glutaminezuurpyruvaattransaminase; ULN = bovengrens van normaal.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een proef met een onderzoeksgeneesmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis proefbehandeling een onderzoeksmiddel gebruikt.

   Opmerking: Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen Opmerking: Proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

   Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

2. Heeft in de afgelopen 6 maanden slokdarm- of maagvaricesbloedingen gehad. Alle proefpersonen zullen worden gescreend op slokdarmvarices, tenzij een dergelijke screening is uitgevoerd in de afgelopen 12 maanden vóór de eerste dosis van de behandeling. Als er spataderen aanwezig zijn, moeten deze worden behandeld volgens de standaarden van de instelling voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
3. Proefpersonen met alanineaminotransferase (ALT) >5 × ULN op dag 1 komen niet in aanmerking voor inschrijving.
4. Proefpersonen met totaal bilirubine (Tbil) >2,0 mg/dL op dag 1 komen niet in aanmerking voor inschrijving
5. Proefpersonen met klinisch duidelijke ascites of encefalopathie, of onbehandelde varices komen niet in aanmerking voor inschrijving. Proefpersonen met een leverziekte van Child-Pugh klasse B en C komen ook niet in aanmerking.
6. Poortaderinvasie bij de hoofdpoorttak (Vp4), inferieure vena cava of cardiale betrokkenheid van HCC op basis van beeldvorming.
7. Heeft in de afgelopen 6 maanden encefalopathie gehad. Proefpersonen die rifaximin of lactulose gebruiken om hun encefalopathie onder controle te krijgen, zijn niet toegestaan.
8. Had een solide orgaan- of hematologische transplantatie.
9. Eerdere systemische therapie gehad voor HCC anders dan sorafenib en/of regorafenib, of aanvullende lokale therapie voor de levertumor tussen sorafenib en/of regorafenib en onderzoeksgeneesmiddel.
10. Bewijs heeft van een voorgeschiedenis van chronische actieve hepatitis die niet door HCV is veroorzaakt, inclusief maar niet beperkt tot onbehandelde actieve HBV (zie onderstaande criteria onder criterium 27), door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis die niet klinisch is verholpen, en auto-immuunhepatitis.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het proefgeneesmiddel.
13. Heeft locoregionale therapie aan de lever ondergaan (TACE, TAE, bestraling, radio-embolisatie of ablatie) of een operatie aan de lever of een andere plaats binnen 6 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een kleine ingreep moet minstens 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden (cyclus 1, dag 1). Proefpersonen moeten voldoende hersteld zijn (d.w.z. Graad ≤1 of baseline) van de toxiciteit en/of complicaties van een interventie voordat met de therapie wordt begonnen.

14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van een bijkomende maligniteit, behalve als de deelnemer een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van die ziekte gedurende 5 jaar sinds de start van die therapie.

    A. Opmerking: de vereiste tijd is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker of andere in situ kankers.

15. Heeft radiografisch detecteerbare (zelfs als asymptomatische en/of eerder behandelde) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis zoals beoordeeld door de lokale onderzoeker.
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of heeft momenteel pneumonitis.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker inclusief dialyse.
19. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
20. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
21. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137 )..
22. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
23. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
24. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; Bacillus tuberculosis).
25. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het proefgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
26. Heeft onbehandeld actief HBV. Opmerking: antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven en de HBV-virale belasting moet minder dan 100 IE/ml zijn vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Degenen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale belasting van minder dan 100 IE/ml, moeten gedurende de gehele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken. HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc en HBV DNA moeten bij aanvang en tijdens het onderzoek worden gemeten. Personen die anti-HBc (+) zijn en negatief voor HBsAg en HBV DNA, hebben geen HBV-profylaxe nodig, maar moeten worden gecontroleerd met HBsAg, HBsAb, anti-HBe, anti-HBc en HBV DNA
27. Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie (cyclus 1, dag 1). Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
28. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van significante of onstabiele hartaandoeningen worden uitgesloten vanwege de hemolytische anemie geassocieerd met RBV. Proefpersonen met bewezen coronaire hartziekte of angina pectoris.
29. Eerdere eerstelijnsbehandeling heeft gekregen binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
30. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
31. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.