Улучшение ответа на иммунотерапию у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой и хронической вирусной инфекцией гепатита С с помощью противовирусной терапии прямого действия

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациент должен:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Быть не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
4. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦР (фиброламеллярный и смешанный подтипы гепатоцеллюлярной/холангиокарциномы не подходят) на основании отчета о патологии.
5. Заболевание, не поддающееся радикальной хирургической и/или локорегионарной терапии, или прогрессирующее заболевание после хирургического и/или локорегионарного лечения
6. Отсутствие предшествующей системной терапии ГЦК.
7. Пациенты, ранее получавшие местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию и т. д.), имеют право на участие при условии, что целевое поражение (я) ранее не подвергалось лечению. при местной терапии или целевое(ые) поражение(я) в области местной терапии впоследствии прогрессировали в соответствии с RECIST версии 1.1.
8. Статус производительности ECOG 0 или 1
9. Наличие определяемой количественной РНК ВГС на основе теста COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (версия 2.0, Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) во время скрининга.

10. Имеют задокументированный хронический ВГС от GT1 до GT6, включая признаки инфекции смешанного генотипа:

    1. Положительный результат на антитела к ВГС, РНК ВГС или любой из вышеперечисленных ВГС-ГТ не менее чем за 3 месяца до скрининга (РНК ВГС и ВГС-ГТ должны быть подтверждены результатами скрининговой лаборатории) ИЛИ
    2. Положительный результат на антитела к ВГС или РНК ВГС во время скрининга с биопсией печени, соответствующей хронической инфекции ВГС (или биопсией печени, выполненной до регистрации с признаками хронического заболевания ВГС, такими как наличие фиброза) или Fibroscan, выполненным в течение 12 месяцев со дня 1 этого исследования с результатом >12,5 кПа или FibroSure® (Fibrotest®), выполненным во время скрининга, с показателем ≥0,75 или аспартатаминотрансферазой (АСТ): индекс отношения тромбоцитов (APRI) >2. Формула APRI: AST ÷ лабораторный верхний предел нормы (ВГН) для AST × 100 ÷ (расчет APRI предоставляется центральной лабораторией).
11. Иметь оценку печени по шкале Чайлд-Пью А при скрининге или в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.

12. Оцените стадию заболевания печени следующим образом:

    Цирроз определяется как любой из следующих

    1. Биопсия печени, выполненная до 1-го дня этого исследования, показывает цирроз печени (F4).
    2. Фиброскан, выполненный в течение 12 календарных месяцев после 1-го дня этого исследования, показал цирроз печени с результатом >12,5 кПа.
    3. FibroSure® (Fibrotest®), выполненный во время скрининга с оценкой ≥0,75 или аспартатаминотрансферазой (АСТ): индекс отношения тромбоцитов (APRI) >2. Формула APRI: AST ÷ лабораторный верхний предел нормы (ВГН) для AST × 100 ÷ (расчет APRI предоставляется центральной лабораторией).

    Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего:

    1. Биопсия печени, выполненная в течение 24 месяцев после 1-го дня этого исследования, показала отсутствие цирроза.
    2. Фиброскан выполнен в течение 12 месяцев после 1-го дня этого исследования с результатом ≤12,5 кПа.
    3. Оценка Fibrosure (Fibrotest) ≤0,27 или индекс отношения АСТ к тромбоцитам (APRI) ≤1 во время скрининга Пороговое значение Fibroscan 12,5 кПа имеет положительную прогностическую ценность 90% и чувствительность 95% для ≥F3. На основании графика межквартильного распределения >12,5 кПа в виде прямоугольника и усов будет исключено большинство субъектов с фиброзом метавира F3. При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза печени по вышеуказанным критериям требуется биопсия печени. Результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan, Fibrosure или Fibrotest.
13. Иметь предполагаемую продолжительность жизни более 3 месяцев.

14. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1, подтвержденного рентгенологическим исследованием доктора медицины Андерсона. Целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

    Примечание: одни и те же параметры получения и обработки изображений должны использоваться на протяжении всего исследования для данного субъекта.

15. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией вируса гепатита В (HBV), определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) и отрицательный результат теста ДНК HBV при скрининге, имеют право на участие в исследовании.
16. Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы пробного препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

17. Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 5.5.3 «Контрацепция», начиная с первой дозы пробной терапии и в течение 120 дней после последней дозы пробной терапии.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

18. Будьте готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (мужчины и женщины детородного возраста [Раздел 5.5.3]). Приемлемые методы контрацепции следующие:

    Одиночный метод (допустим один из следующих):

    1. внутриматочная спираль (ВМС)
    2. вазэктомия партнера-мужчины субъекта женского пола

    3. противозачаточный стержень, имплантированный в кожу

       Комбинированный метод (требуется использование 2 из следующих):

    4. диафрагма со спермицидом (нельзя использовать вместе с цервикальным колпачком/спермицидом)
    5. цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин)
    6. противозачаточная губка (только для нерожавших женщин)
    7. мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе)
    8. гормональные контрацептивы: оральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная контрацептивная инъекция. постоянно используется в качестве предпочтительного и обычного образа жизни субъекта, и если местные регулирующие органы и институциональные наблюдательные советы (IRB) / комитеты по этике (ERC) сочтут это приемлемым. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и др.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    Если метод контрацепции, указанный выше, ограничен местными нормами/правилами, то он не считается приемлемым методом контрацепции для субъектов, участвующих в центрах в этой стране/регионе.

19. Пациенты, получающие RBV, должны дать согласие на двойной барьерный контроль рождаемости с 1-го дня до 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии, в противном случае они исключаются из этого исследования.
20. Иметь адекватную функцию органов, как определено в таблице 1. Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала пробного лечения.

Таблица 1:

Адекватная функция органов Лабораторные тесты Система Лабораторное значение Гематологические

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

почечная

• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

  ≥30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 × ВГН в учреждении Печень

• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень) Коагуляция
• МНО или ПВ аЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; аЧТВ = активированное частичное тромбопластиновое время; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ЭПО = эритропоэтин; СКФ = скорость клубочковой фильтрации; INR = международное нормализованное отношение; PT = протромбиновое время; ЧТВ = частичное тромбопластиновое время; SGOT = сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза; SGPT = сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза; ВГН = верхняя граница нормы.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует или участвовал в испытании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.

   Примечание. Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных ранее проводимой терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Примечание. Субъекты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского испытания, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

   Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого препарата.

2. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 месяцев. Все субъекты будут проходить скрининг на наличие варикозного расширения вен пищевода, если только такой скрининг не проводился в течение последних 12 месяцев до первой дозы лечения. Если варикоз присутствует, его следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала исследуемого лечения.
3. Субъекты с аланинаминотрансферазой (АЛТ) > 5 × ВГН на 1-й день не имеют права на регистрацию.
4. Субъекты с общим билирубином (Tbil) > 2,0 мг/дл в день 1 не имеют права на регистрацию.
5. Субъекты с клинически очевидным асцитом или энцефалопатией, или нелеченными варикозными расширениями вен не имеют права на участие. Субъекты с заболеванием печени класса B и C по Чайлд-Пью также не имеют права.
6. Инвазия воротной вены в главную воротную ветвь (Vp4), нижнюю полую вену или поражение сердца ГЦР на основании визуализации.
7. Энцефалопатия в течение последних 6 мес. Субъекты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются.
8. Имела цельный орган или гематологическую трансплантацию.
9. Ранее проводилась системная терапия ГЦК, отличная от сорафениба и/или регорафениба, или интеркуррентная локальная терапия опухоли печени между сорафенибом и/или регорафенибом и исследуемым препаратом.
10. Имеет в анамнезе признаки хронического активного гепатита, не вызванного ВГС, включая, помимо прочего, нелеченный активный ВГВ (см. критерии ниже под критерием 27), лекарственный гепатит, который не разрешается клинически, и аутоиммунный гепатит.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Получал локорегионарную терапию печени (ТАХЭ, ТАЭ, облучение, радиоэмболизация или абляция) или хирургическое вмешательство на печени или другом органе в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Небольшая хирургическая операция должна быть проведена не менее чем за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1). Субъекты должны адекватно восстановиться (т.е. степень ≤1 или исходный уровень) от токсичности и/или осложнений от любого вмешательства перед началом терапии.

14. Имеет известную историю дополнительных злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда участник прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива этого заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии.

    а. Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ или других видов рака in situ.

15. Имеются рентгенологически обнаруживаемые (даже если они бессимптомны и/или ранее лечились) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит по оценке местного исследователя.
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал лечения стероидами или имеет текущий пневмонит.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего исследователя, включая диализ.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
20. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
21. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137). )..
22. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
23. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
24. Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ; Bacillus tuberculosis).
25. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
26. Имеет нелеченый активный ВГВ. Примечание. Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее чем за 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны оставаться на одной и той же терапии на протяжении всего исследуемого лечения. HBsAg, HBsAb, анти-HBe, анти-HBc и ДНК HBV должны быть измерены на исходном уровне и во время исследования. Субъекты с анти-HBc (+) и отрицательными по HBsAg и ДНК HBV не нуждаются в профилактике ВГВ, но нуждаются в мониторинге с HBsAg, HBsAb, анти-HBe, анти-HBc и ДНК HBV.
27. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии (цикл 1, день 1). Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
28. Субъекты со значительным или нестабильным заболеванием сердца в анамнезе исключаются из-за гемолитической анемии, связанной с RBV. Субъекты с доказанной ишемической болезнью сердца или стенокардией.
29. Получал предшествующую терапию первой линии в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
30. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
31. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями судебного разбирательства.