ホイップル手術（膵頭十二指腸切除術）を受けた患者における周術期神経刺激の急性術後炎症反応に対する効果[ENSWAPI試験]

手術後の炎症は、通常、バランスの取れたイベントであり、タイムリーに解決されます。 しかし、免疫調節が乱れると、継続的な炎症誘発性サイトカイン活性と過剰または慢性の炎症が生じる可能性があります。 大規模な外科的介入の場合、炎症反応は手術の領域に限定されず、さまざまなメディエーターを介して全身的に発生します。 白血球によって形成されるサイトカイン IL-1、TNF-α、IL-6 は、発熱、疲労、全身のだるさなどの関連する臨床症状の原因となります。 血液脳関門を通過することにより、IL-6 はプロスタグランジン E2 (PGE2) の合成を開始し、IL-6 は筋肉および脂肪組織のエネルギー動員も促進します。 肝臓の肝細胞からの急性期タンパク質の放出も、サイトカインを介して行われます。 これらには、フィブリノゲンと C 反応性タンパク質 (CRP) が含まれます。これらは、オプソニン作用と補体固定により、侵入した微生物の除去に関与しています。 しかし、これらのサイトカインが過剰に存在したり、長期間にわたって放出されたりすると、特定の基準が満たされた場合、全身性炎症反応症候群 (SIRS) とも呼ばれる炎症プロセスの強化につながる可能性があります。 これらの基準には、凝固カスケードの全身活性化、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、および多臓器不全 (MOF) が含まれます。 最悪の場合、これは患者の死で終わります。 自分自身の免疫系による破壊を避けるために、炎症誘発性メディエーターは短時間だけ放出されます。 さらに、この生物は、トランスフォーミング増殖因子ベータ (TGF-β) や IL-10 などの抗炎症メディエーターを形成します。これは、CD4 陽性 T リンパ球の TH2 サブタイプによって形成されます。 それらは、免疫応答をダウンレギュレートし、組織の破壊を制限することにより、炎症プロセスに対抗します.

手術には免疫システムの正常な機能が不可欠です。 炎症と抗炎症の相互作用は、破壊された組織の破壊を確実にし、侵入する微生物が感染を起こすのを防ぎます. 過度の炎症誘発性反応はSIRSにつながる可能性があり、おそらく反応性の強い術後免疫抑制は、病的微生物の侵入を促進し、感染の素因となります。 残念ながら、術後の感染性および非感染性の術後合併症は、外科的治療の直前または最中に抗生物質による予防的治療にもかかわらず発生し、これまでのところ、術後の回復期間中に発生すると治療されてきました。

膵臓手術における炎症に関連する術後罹患率の分析（独自のデータベース（n=275））では、4%（n=11）で術後敗血症の発症が示され、2.9%（n=8）で腹部に焦点があり、その他のローカリゼーションは 1.1% (n=3)。 術後肺炎は、症例の 1 ～ 6% で膵臓切除後に発生すると報告されており、膵臓瘻と胃排出遅延 (DGE) の両方に関連しており、非常に高い 90 日死亡率と関連していると報告されている [ 6]。 IL-6 は炎症の主要なメディエーターであり、IL-6 が炎症状態で放出されるサイトカインの複雑で相互に依存するネットワークの一部であることを解明することが重要です [7]。 健康な成人では、血漿中の IL-6 濃度は 10 pg/ml 未満です [8]。 IL-6 は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、キャッスルマン病、造血疾患などの慢性炎症状態、および手術や化学療法などの身体的ストレスの後に特に重要です。 血清および/または腫瘍 IL-6 レベルの上昇は、多くの悪性疾患、造血器悪性腫瘍、および乳房、子宮頸部、食道、頭頸部、卵巣、前立腺、結腸直腸、膵臓、肝細胞などの固形腫瘍の両方でも見られます。がんへの免疫学的関与を反映して、胆嚢、非小細胞肺がん、および多発性骨髄腫。 いくつかの研究では、IL-6 が生存の予後指標であるだけでなく、多くの種類の癌の治療に対する反応を予測することが示されています [9、10]。 IL-6 レベルが高いと、一般に転帰が悪化し、がんに関するより深刻な症状や、抗がん剤耐性の発生と関連しています [11, 12]。

過剰な炎症誘発性反応を防止または中和する内因性メカニズムは、新しい治療オプションにつながる可能性があります。

経皮的電気神経刺激 (TENS) は、疼痛管理のための非侵襲的な理学療法リソースですが、血中の炎症誘発性サイトカインの減少におけるこのデバイスの有効性に関する証拠は不明です。

TENS は、末梢血管系または自律神経系との相互作用を可能にする戦略です。

迷走神経は、自律神経系の副交感神経系の主要な神経です。 迷走神経は、心拍数、胃腸の運動性と分泌、膵臓の内分泌と外分泌、肝臓のグルコース産生、および脳幹上の他の多くの内臓機能を制御することにより、代謝の恒常性を調節します。 さらに、迷走神経の求心性枝と遠心性枝は、病原体の侵入と組織損傷の間の自然免疫応答と炎症を制御する神経反射メカニズム (炎症反射) の一部です [1、2、3]。 自然免疫応答は、病原体関連および危険関連の分子パターンによって活性化されます。 下流のシグナル伝達カスケードが活性化されると、腫瘍壊死因子 (TNF)、IL-6、その他の炎症誘発性サイトカインの産生と放出が増加します。 これらは、細胞外病原体クリアランス、血管拡張、好中球動員、血管透過性の増加、および C 反応性タンパク質 (CRP) などの急性期タンパク質、および凝固分子の誘導に関与しています。 炎症誘発性の進行は、IL-10、TGF-β、およびその他の抗炎症分子の放出によってバランスがとられています。

免疫系と脳の間の通信は、炎症反射による炎症の制御に不可欠です (サイトカインまたは病原体由来の産物によって活性化される求心性迷走神経シグナル伝達は、炎症誘発性サイトカイン産生の遠心性迷走神経を介した調節と機能的に関連しています。炎症) [2, 3]。 炎症反射は、神経系が自然免疫と適応免疫を調節することによって免疫学的恒常性を維持する生理学的メカニズムです。 この炎症反射の欠如は、過剰な免疫応答とサイトカイン毒性につながります。 コラーゲン誘発性関節炎の重症度は、コリン作動性抗炎症経路の神経刺激によって軽減できることが示され、ヒトの炎症性疾患でこのアプローチをテストする理論的根拠を裏付けています[4]。 コープマン等。てんかん発作の頻度を減らすための迷走神経刺激 (1 日 4 回まで) は、関節リウマチの活動にも影響を与えることが示されています。 迷走神経刺激は、最大 84 日間にわたって TNF 産生を有意に抑制しました [5]。 これらの結果は、迷走神経刺激が TNF 産生を調節し、ヒトの炎症を軽減することを確立します。 ギュルゲン等。迷走神経刺激群の真皮で観察された炎症誘発性サイトカインの顕著な減少は、炎症誘発性サイトカインの発現レベルの観点から、TENSが創傷治癒の動物モデルで炎症期を阻害することにより治癒プロセスを短縮したことを示唆していることを発見した[ 13]。 我々は、ホイップル手術（膵頭十二指腸切除術）を受ける患者において、Ducest による Neurostimulator V の適用による周術期の迷走神経刺激の効果を調査する予定です。