Vliv perioperační neurostimulace u pacientů podstupujících operaci whipple (pancreaticoduodenektomie) na akutní pooperační zánětlivou odpověď [ENSWAPI-studie]

Po operaci je zánět normálně vyváženou událostí, která je včas vyřešena. Ale narušená imunitní regulace může mít za následek kontinuální prozánětlivou aktivitu cytokinů a nadměrný nebo chronický zánět. V případě velkých chirurgických výkonů se zánětlivá reakce neomezuje pouze na oblast operace, ale probíhá systémově prostřednictvím různých mediátorů. Cytokiny IL-1, TNF-α a IL-6, které jsou tvořeny leukocyty, jsou zodpovědné za související klinické příznaky, jako je horečka, únava a celkový pocit nemoci. Překročením hematoencefalické bariéry iniciuje IL-6 syntézu prostaglandinu E2 (PGE2) a IL-6 také usnadňuje mobilizaci energie ve svalové a tukové tkáni. Uvolňování proteinů akutní fáze z hepatocytů jater je také ovlivněno cytokiny. Patří mezi ně fibrinogen a C-reaktivní protein (CRP), které se podílejí na odstraňování zanesených mikroorganismů s opsonizací a fixací komplementu. Pokud je však těchto cytokinů přítomno příliš mnoho nebo jsou-li uvolňovány delší dobu, může to vést k zesílenému zánětlivému procesu, který se také nazývá syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS), pokud jsou splněna určitá kritéria. Tato kritéria zahrnují systémovou aktivaci koagulační kaskády, diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), syndrom akutní respirační tísně (ARDS) a multiorgánové selhání (MOF). V nejhorším případě to končí smrtí pacienta. Aby nedošlo k destrukci vlastním imunitním systémem, uvolňují se prozánětlivé mediátory jen na krátkou dobu. Kromě toho organismus tvoří protizánětlivé mediátory, jako je transformující růstový faktor beta (TGF-ß) a IL-10, který je tvořen podtypem TH2 CD4 pozitivních T lymfocytů. Působí proti zánětlivému procesu tím, že snižují imunitní odpověď a omezují tak destrukci tkáně.

Pro operaci je nezbytný dobře fungující imunitní systém. Interakce zánětu a protizánětu zajišťuje destrukci zničené tkáně a zabraňuje pronikajícím mikroorganismům v rozvoji infekce. Nadměrná prozánětlivá reakce může vést k SIRS, možná reaktivní silná pooperační imunosuprese usnadňuje průnik patologických mikroorganismů a predisponuje tak k infekci. Bohužel k pooperačním infekčním i neinfekčním pooperačním komplikacím dochází i přes preventivní léčbu antibiotiky bezprostředně před chirurgickým zákrokem nebo v jeho průběhu a dosud byly léčeny při jejich výskytu v období pooperační rekonvalescence.

Analýza pooperační morbidity spojené se zánětem při operaci slinivky břišní (vlastní databáze (n=275)) prokázala rozvoj pooperační sepse u 4 % (n=11), která měla břišní ložisko u 2,9 % (n=8) a další lokalizací v 1,1 % (n=3). Pooperační pneumonie se objevila po resekci pankreatu v 1–6 % případů a byla spojena jak s pankreatickou píštělí, tak s opožděným vyprazdňováním žaludku (DGE), a bylo hlášeno, že je spojena s velmi vysokou 90denní mortalitou. 6]. IL-6 je hlavním mediátorem zánětu a je důležité objasnit, že IL-6 je součástí komplexní, vzájemně závislé sítě cytokinů uvolňovaných při zánětlivých stavech [7]. U zdravých dospělých jsou koncentrace IL-6 v plazmě <10 pg/ml [8]. IL-6 je zvláště důležitý při chronických zánětlivých stavech, jako je revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, Castlemannova choroba, onemocnění krvetvorby a po fyzickém stresu, jako je chirurgický zákrok nebo chemoterapie. Zvýšené hladiny sérového a/nebo nádorového IL-6 jsou také pozorovány u řady maligních onemocnění, a to jak hematopoetických malignit, tak solidních nádorů včetně nádorů prsu, děložního čípku, jícnu, hlavy a krku, vaječníků, prostaty, kolorektálního, pankreatického, hepatocelulárního, žlučníku, nemalobuněčného karcinomu plic a mnohočetného myelomu, což odráží imunologické zapojení u rakoviny. Několik studií prokázalo, že IL-6 je prognostickým ukazatelem přežití i prediktivním v odpovědi na terapii u mnoha typů rakoviny [9, 10]. Vysoká hladina IL-6 je obecně spojena s horším výsledkem a se závažnějšími symptomy, pokud jde o rakovinu, stejně jako s rozvojem rezistence na protirakovinné léky [11, 12].

Endogenní mechanismy, které zabraňují nebo neutralizují nadměrné prozánětlivé reakce, by mohly vést k novým terapeutickým možnostem.

Transkutánní elektrická neurostimulace (TENS) je neinvazivní fyzioterapeutický zdroj pro zvládání bolesti, ale důkazy o účinnosti tohoto zařízení při snižování prozánětlivých cytokinů v krvi nejsou jasné.

TENS je strategie, která umožňuje interakci s periferním cévním systémem nebo s autonomním nervovým systémem.

Nervus vagus je hlavním nervem parasympatického oddělení autonomního nervového systému. Nervus vagus reguluje metabolickou homeostázu řízením srdeční frekvence, gastrointestinální motility a sekrece, pankreatické endokrinní a exokrinní sekrece, produkce glukózy v játrech a mnoha dalších viscerálních funkcí v mozkovém kmeni. Kromě toho jsou aferentní a eferentní větve vagusového nervu součástí neurálního reflexního mechanismu (zánětlivý reflex), který řídí vrozené imunitní reakce a zánět během invaze patogenů a poškození tkáně [1, 2, 3]. Vrozené imunitní reakce jsou aktivovány molekulárními vzory souvisejícími s patogeny as nebezpečím. Aktivace downstream signálních kaskád má za následek zvýšenou produkci a uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), IL-6 a dalších prozánětlivých cytokinů. Ty se podílejí na odstraňování extracelulárních patogenů, vazodilataci, náboru neutrofilů, zvýšené vaskulární permeabilitě a indukci proteinů akutní fáze, jako je C-reaktivní protein (CRP), a koagulační molekuly. Prozánětlivá progrese je vyvážena uvolňováním IL-10, TGF-ß a dalších protizánětlivých molekul.

Komunikace mezi imunitním systémem a mozkem je životně důležitá pro kontrolu zánětu zánětlivým reflexem (signalizace aferentního nervu vagus, který je aktivován cytokiny nebo produkty odvozenými od patogenů, je funkčně spojen s regulací produkce prozánětlivých cytokinů zprostředkovanou eferentním nervem vagus a zánět) [2, 3]. Zánětlivý reflex je fyziologický mechanismus, jehož prostřednictvím nervový systém udržuje imunologickou homeostázu modulací vrozené a adaptivní imunity. Absence tohoto zánětlivého reflexu vede k nadměrné imunitní odpovědi a toxicitě cytokinů. Bylo možné prokázat, že závažnost kolagenem indukované artritidy může být snížena neurostimulací cholinergní protizánětlivé dráhy, což podporuje zdůvodnění testování tohoto přístupu u lidských zánětlivých poruch [4]. Koopman a kol. prokázali, že stimulace vagusového nervu (až čtyřikrát denně) pro snížení frekvence epileptických záchvatů měla vliv i na aktivitu revmatoidní artritidy. Stimulace nervus vagus signifikantně inhibovala produkci TNF po dobu až 84 dnů [5]. Tyto výsledky ukazují, že stimulace vagusového nervu moduluje produkci TNF a snižuje zánět u lidí. Gürgen a kol. zjistili, že výrazné snížení prozánětlivých cytokinů pozorované v dermis ve skupině stimulující nervus vagus naznačuje, že TENS zkrátil proces hojení inhibicí zánětlivé fáze na zvířecím modelu hojení ran, pokud jde o hladiny exprese prozánětlivých cytokinů [ 13]. Máme v úmyslu zkoumat efekt peroperační stimulace nervus vagus aplikací Neurostimulátoru V od Ducesta u pacientů podstupujících Whippleovu operaci (pankreatikoduodenektomii).