Effekt av perioperativ nevrostimulering hos pasienter som gjennomgår whipple-operasjon (pankreaticoduodenektomi) på akutt postkirurgisk inflammatorisk respons [ENSWAPI-studie]

Etter operasjon er betennelse normalt en balansert hendelse, som løses i tide. Men forstyrret immunregulering kan føre til kontinuerlig proinflammatorisk cytokinaktivitet og overdreven eller kronisk betennelse. Ved større kirurgiske inngrep er betennelsesreaksjonen ikke begrenset til operasjonsområdet, men foregår systemisk via ulike mediatorer. Cytokinene IL-1, TNF-α og IL-6, som dannes av leukocyttene, er ansvarlige for assosierte kliniske symptomer som feber, tretthet og generell sykdomsfølelse. Ved å krysse blod-hjerne-barrieren initierer IL-6 syntesen av prostaglandin E2 (PGE2), og IL-6 letter også energimobiliseringer i muskel- og fettvev. Frigjøringen av akuttfaseproteiner fra leverens hepatocytter skjer også via cytokiner. Disse inkluderer fibrinogen og C-reaktivt protein (CRP), som er involvert i fjerning av innkomne mikroorganismer med opsonisering og komplementfiksering. Men hvis for mange av disse cytokinene er tilstede eller hvis de frigjøres i lengre perioder, kan dette føre til en intensivert inflammatorisk prosess, som også kalles systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) dersom visse kriterier er oppfylt. Disse kriteriene inkluderer systemisk aktivering av koagulasjonskaskaden, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) og Multi Organ Failure (MOF). I verste fall ender dette med at pasienten dør. For å unngå ødeleggelse av eget immunsystem, frigjøres pro-inflammatoriske mediatorer kun i kort tid. I tillegg danner organismen antiinflammatoriske mediatorer som Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) og IL-10, som dannes av TH2-subtypen av CD4-positive T-lymfocytter. De motvirker den inflammatoriske prosessen ved å nedregulere immunresponsen og dermed begrense ødeleggelsen av vevet.

Et velfungerende immunsystem er avgjørende for kirurgi. Samspillet mellom betennelse og betennelse sikrer ødeleggelse av det ødelagte vevet og forhindrer at penetrerende mikroorganismer utvikler en infeksjon. En overdreven pro-inflammatorisk reaksjon kan føre til SIRS, en mulig reaktiv sterk postoperativ immunsuppresjon letter penetrasjon av patologiske mikroorganismer og disponerer dermed for infeksjon. Dessverre oppstår postoperative infeksiøse og ikke-infeksiøse postoperative komplikasjoner til tross for forebyggende behandling med antibiotika rett før eller under kirurgisk behandling, og har så langt blitt behandlet når de har oppstått i den postoperative restitusjonsperioden.

En analyse av postoperativ sykelighet assosiert med betennelse ved pankreaskirurgi (egen database (n=275)) viste utvikling av postoperativ sepsis hos 4 % (n=11), som hadde abdominalt fokus hos 2,9 % (n=8) og andre lokaliseringer i 1,1 % (n=3). Postoperativ lungebetennelse er rapportert å oppstå etter bukspyttkjertelreseksjon i 1-6 % av tilfellene og har vært assosiert med både bukspyttkjertelfistel og forsinket gastrisk tømming (DGE), og har blitt rapportert å være assosiert med en svært høy 90-dagers dødelighet [ 6]. IL-6 er en viktig mediator av betennelse, og det er viktig å belyse at IL-6 er en del av et komplekst, gjensidig avhengig nettverk av cytokiner som frigjøres under inflammatoriske tilstander [7]. Hos friske voksne er IL-6-konsentrasjoner i plasma <10 pg/ml [8]. IL-6 er spesielt viktig ved kroniske inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Castlemanns sykdom, hematopoietiske sykdommer og etter fysisk stress som kirurgi eller kjemoterapi. Økte nivåer av serum og/eller tumor IL-6 ses også ved en rekke ondartede tilstander, både hematopoietiske maligniteter og solide svulster inkludert bryst, livmorhals, spiserør, hode-og-hals, ovarie, prostata, kolorektal, bukspyttkjertel, hepatocellulær, galleblæren, ikke-småcellet lungekreft og multippelt myelom, noe som gjenspeiler den immunologiske involveringen i kreft. Flere studier har vist at IL-6 er en prognostisk indikator for overlevelse, så vel som prediktiv som respons på terapi ved mange typer kreft [9, 10]. Et høyt IL-6-nivå er generelt assosiert med et dårligere resultat og med mer alvorlige symptomer i forhold til kreft, samt utvikling av resistens mot kreftmedisin [11, 12].

Endogene mekanismer som forhindrer eller nøytraliserer overdreven proinflammatoriske reaksjoner kan føre til nye terapeutiske alternativer.

Transkutan elektrisk nevrostimulering (TENS) er en ikke-invasiv fysioterapeutisk ressurs for smertebehandling, men bevis på effektiviteten til denne enheten for å redusere proinflammatoriske cytokiner i blodet er uklare.

TENS er en strategi som gir mulighet for interaksjon med det perifere vaskulære systemet eller med det autonome nervesystemet.

Vagusnerven er hovednerven i den parasympatiske divisjonen av det autonome nervesystemet. Vagusnerven regulerer metabolsk homeostase ved å kontrollere hjertefrekvens, gastrointestinal motilitet og sekresjon, pankreas endokrin og eksokrin sekresjon, hepatisk glukoseproduksjon og mange andre viscerale funksjoner over hjernestammen. I tillegg er afferente og efferente grener av vagusnerven en del av en nevral refleksmekanisme (den inflammatoriske refleksen) som kontrollerer medfødt immunrespons og betennelse under patogeninvasjon og vevsskade [1, 2, 3]. Medfødte immunresponser aktiveres av patogen-assosierte og fare-assosierte molekylære mønstre. Aktivering av nedstrøms signalkaskader resulterer i økt produksjon og frigjøring av tumornekrosefaktor (TNF), IL-6 og andre proinflammatoriske cytokiner. Disse er involvert i ekstracellulær patogenclearance, vasodilatasjon, nøytrofilrekruttering, økt vaskulær permeabilitet og induksjon av akuttfaseproteiner, slik som C-reaktivt protein (CRP) og koagulasjonsmolekyler. Proinflammatorisk progresjon balanseres av frigjøring av IL-10, TGF-ß og andre antiinflammatoriske molekyler.

Kommunikasjon mellom immunsystemet og hjernen er avgjørende for å kontrollere betennelse ved den inflammatoriske refleksen (den afferente vagusnervesignaleringen, som aktiveres av cytokiner eller patogenavledede produkter, er funksjonelt assosiert med efferent vagusnervemediert regulering av proinflammatorisk cytokinproduksjon og betennelse) [2, 3]. Den inflammatoriske refleksen er en fysiologisk mekanisme der nervesystemet opprettholder immunologisk homeostase ved å modulere medfødt og adaptiv immunitet. Fraværet av denne inflammatoriske refleksen fører til overdreven immunrespons og cytokintoksisitet. Det kan vises at alvorlighetsgraden av kollagenindusert leddgikt kan reduseres ved nevrostimulering av den kolinerge antiinflammatoriske veien, noe som støtter begrunnelsen for å teste denne tilnærmingen ved inflammatoriske lidelser hos mennesker [4]. Koopman et al. har vist at vagusnervestimuleringen (opptil fire ganger daglig) for reduksjon av frekvensen av epileptiske anfall også hadde effekt på aktiviteten til revmatoid artritt. Vagusnervestimuleringen hemmet TNF-produksjonen betydelig i opptil 84 dager [5]. Disse resultatene fastslår at vagusnervestimulering modulerer TNF-produksjon og reduserer betennelse hos mennesker. Gürgen et al. fant at karakteristiske reduksjoner av pro-inflammatoriske cytokiner observert i dermis i vagusnervestimuleringsgruppen tyder på at TENS forkortet helingsprosessen ved å hemme inflammasjonsfasen i en dyremodell på sårheling når det gjelder ekspresjonsnivåene av pro-inflammatoriske cytokiner [ 1. 3]. Vi har til hensikt å undersøke effekten av perioperativ vagusnervestimulering ved bruk av Neurostimulator V fra Ducest hos pasienter som gjennomgår Whipple-operasjon (pancreaticoduodenectomy).