Wpływ okołooperacyjnej neurostymulacji u pacjentów poddawanych operacji Whipple'a (pankreatoduodenektomia) na ostrą pooperacyjną reakcję zapalną [badanie ENSWAPI]

Po zabiegu stan zapalny zwykle jest zdarzeniem zrównoważonym, które ustępuje w odpowiednim czasie. Ale zakłócona regulacja immunologiczna może skutkować ciągłą prozapalną aktywnością cytokin i nadmiernym lub przewlekłym stanem zapalnym. W przypadku dużych interwencji chirurgicznych reakcja zapalna nie ogranicza się do obszaru operacji, ale zachodzi systemowo za pośrednictwem różnych mediatorów. Cytokiny IL-1, TNF-α i IL-6, które są wytwarzane przez leukocyty, są odpowiedzialne za towarzyszące objawy kliniczne, takie jak gorączka, zmęczenie i ogólne złe samopoczucie. Pokonując barierę krew-mózg, IL-6 inicjuje syntezę prostaglandyny E2 (PGE2), a także ułatwia mobilizację energii w tkance mięśniowej i tłuszczowej. Uwalnianie białek ostrej fazy z hepatocytów wątroby odbywa się również za pośrednictwem cytokin. Należą do nich fibrynogen i białko C-reaktywne (CRP), które biorą udział w usuwaniu wprowadzonych mikroorganizmów z opsonizacją i wiązaniem dopełniacza. Jeśli jednak tych cytokin jest zbyt dużo lub są one uwalniane przez dłuższy czas, może to prowadzić do nasilenia procesu zapalnego, który jest również nazywany zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), jeśli spełnione są określone kryteria. Kryteria te obejmują układową aktywację kaskady krzepnięcia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i niewydolność wielonarządową (MOF). W najgorszym przypadku kończy się to śmiercią pacjenta. Aby uniknąć zniszczenia przez własny układ odpornościowy, mediatory prozapalne są uwalniane tylko na krótki czas. Ponadto organizm wytwarza mediatory przeciwzapalne, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-ß) i IL-10, która jest tworzona przez podtyp TH2 limfocytów T CD4-dodatnich. Przeciwdziałają procesowi zapalnemu, hamując odpowiedź immunologiczną, a tym samym ograniczając niszczenie tkanki.

Dobrze funkcjonujący układ odpornościowy jest niezbędny do operacji. Współdziałanie stanu zapalnego i przeciwzapalnego zapewnia zniszczenie zniszczonej tkanki i zapobiega rozwojowi infekcji przez wnikające mikroorganizmy. Nadmierna reakcja prozapalna może prowadzić do SIRS, ewentualnie odczynowa silna immunosupresja pooperacyjna ułatwia penetrację drobnoustrojów chorobotwórczych i tym samym predysponuje do zakażenia. Niestety pooperacyjne infekcyjne i niezakaźne powikłania pooperacyjne zdarzają się pomimo profilaktycznego leczenia antybiotykami bezpośrednio przed lub w trakcie leczenia operacyjnego i dotychczas były leczone po ich wystąpieniu w okresie rekonwalescencji pooperacyjnej.

Analiza zachorowalności pooperacyjnej związanej ze stanem zapalnym w chirurgii trzustki (baza własna (n=275)) wykazała rozwój sepsy pooperacyjnej u 4% (n=11), z ogniskiem brzusznym u 2,9% (n=8) i innych lokalizacje w 1,1% (n=3). Zgłaszano, że pooperacyjne zapalenie płuc występuje po resekcji trzustki w 1-6% przypadków i jest związane zarówno z przetoką trzustkową, jak i opóźnionym opróżnianiem żołądka (DGE) i jest związane z bardzo wysoką śmiertelnością 90-dniową 6]. IL-6 jest głównym mediatorem zapalenia i ważne jest, aby wyjaśnić, że IL-6 jest częścią złożonej, współzależnej sieci cytokin uwalnianych w stanach zapalnych [7]. U zdrowych osób dorosłych stężenie IL-6 w osoczu wynosi <10 pg/ml [8]. IL-6 jest szczególnie ważna w przewlekłych stanach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, choroba Castlemanna, choroby układu krwiotwórczego oraz po wysiłku fizycznym, takim jak operacja lub chemioterapia. Podwyższony poziom IL-6 w surowicy i/lub guzie obserwuje się również w wielu stanach złośliwych, zarówno nowotworach złośliwych układu krwiotwórczego, jak i guzach litych, w tym guzach sutka, szyjki macicy, przełyku, głowy i szyi, jajników, prostaty, jelita grubego, trzustki, wątrobowokomórkowych, pęcherzyka żółciowego, niedrobnokomórkowego raka płuc i szpiczaka mnogiego, co odzwierciedla immunologiczne zaangażowanie w raka. W kilku badaniach wykazano, że IL-6 jest prognostycznym wskaźnikiem przeżycia, a także predykcyjną odpowiedzią na leczenie w wielu typach nowotworów [9, 10]. Wysoki poziom IL-6 generalnie wiąże się z gorszym rokowaniem i cięższymi objawami nowotworu oraz rozwojem oporności na leki przeciwnowotworowe [11, 12].

Endogenne mechanizmy, które zapobiegają lub neutralizują nadmierne reakcje prozapalne, mogą prowadzić do nowych opcji terapeutycznych.

Przezskórna neurostymulacja elektryczna (TENS) jest nieinwazyjnym środkiem fizjoterapeutycznym do leczenia bólu, ale dowody na skuteczność tego urządzenia w zmniejszaniu prozapalnych cytokin we krwi są niejasne.

TENS to strategia pozwalająca na interakcję z obwodowym układem naczyniowym lub autonomicznym układem nerwowym.

Nerw błędny jest głównym nerwem przywspółczulnej części autonomicznego układu nerwowego. Nerw błędny reguluje homeostazę metaboliczną poprzez kontrolowanie częstości akcji serca, motoryki i wydzielania żołądkowo-jelitowego, wydzielania wewnątrzwydzielniczego i zewnątrzwydzielniczego trzustki, produkcji glukozy w wątrobie i wielu innych funkcji trzewnych w obrębie pnia mózgu. Ponadto gałęzie doprowadzające i odprowadzające nerwu błędnego są częścią mechanizmu odruchu nerwowego (odruchu zapalnego), który kontroluje wrodzone odpowiedzi immunologiczne i stan zapalny podczas inwazji patogenów i uszkodzenia tkanek [1, 2, 3]. Wrodzone odpowiedzi immunologiczne są aktywowane przez wzorce molekularne związane z patogenami i zagrożeniami. Aktywacja dalszych kaskad sygnałowych skutkuje zwiększoną produkcją i uwalnianiem czynnika martwicy nowotworów (TNF), IL-6 i innych cytokin prozapalnych. Są one zaangażowane w pozakomórkowe usuwanie patogenów, rozszerzenie naczyń, rekrutację neutrofili, zwiększoną przepuszczalność naczyń i indukcję białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP) i cząsteczki krzepnięcia. Postęp prozapalny jest równoważony przez uwalnianie IL-10, TGF-β i innych cząsteczek przeciwzapalnych.

Komunikacja między układem odpornościowym a mózgiem jest niezbędna do kontrolowania stanu zapalnego przez odruch zapalny (doprowadzająca sygnalizacja nerwu błędnego, która jest aktywowana przez cytokiny lub produkty pochodzące od patogenów, jest funkcjonalnie związana z odprowadzającą regulacją nerwu błędnego, w której pośredniczy produkcja prozapalnych cytokin i zapalenie) [2, 3]. Odruch zapalny jest mechanizmem fizjologicznym, dzięki któremu układ nerwowy utrzymuje homeostazę immunologiczną poprzez modulowanie odporności wrodzonej i nabytej. Brak tego odruchu zapalnego prowadzi do nadmiernych odpowiedzi immunologicznych i toksyczności cytokin. Można wykazać, że nasilenie zapalenia stawów wywołanego kolagenem można zmniejszyć przez neurostymulację cholinergicznego szlaku przeciwzapalnego, co potwierdza uzasadnienie testowania tego podejścia w chorobach zapalnych u ludzi [4]. Koopmana i in. wykazali, że stymulacja nerwu błędnego (do czterech razy dziennie) w celu zmniejszenia częstości napadów padaczkowych miała wpływ również na aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów. Stymulacja nerwu błędnego istotnie hamowała produkcję TNF do 84 dni [5]. Wyniki te potwierdzają, że stymulacja nerwu błędnego moduluje produkcję TNF i zmniejsza stan zapalny u ludzi. Gürgen i in. stwierdzili, że wyraźne spadki cytokin prozapalnych obserwowane w skórze właściwej w grupie stymulacji nerwu błędnego sugerują, że TENS skraca proces gojenia poprzez hamowanie fazy zapalnej w modelu zwierzęcym gojenia się rany pod względem poziomów ekspresji cytokin prozapalnych [ 13]. Zamierzamy zbadać wpływ okołooperacyjnej stymulacji nerwu błędnego za pomocą Neurostymulatora V firmy Ducest u pacjentów poddawanych operacji Whipple'a (pankreatoduodenektomia).