Effekt av perioperativ neurostimulering hos patienter som genomgår whipple-operation (pankreaticoduodenektomi) på akut postkirurgisk inflammatorisk respons [ENSWAPI-studie]

Efter operation är inflammation normalt en balanserad händelse som löses i tid. Men störd immunreglering kan resultera i kontinuerlig proinflammatorisk cytokinaktivitet och överdriven eller kronisk inflammation. Vid större kirurgiska ingrepp är den inflammatoriska reaktionen inte begränsad till operationsområdet utan sker systemiskt via olika mediatorer. Cytokinerna IL-1, TNF-α och IL-6, som bildas av leukocyterna, är ansvariga för associerade kliniska symtom som feber, trötthet och allmän sjukdomskänsla. Genom att korsa blod-hjärnbarriären initierar IL-6 syntesen av prostaglandin E2 (PGE2), och IL-6 underlättar även energimobiliseringar i muskel- och fettvävnad. Frisättningen av akutfasproteiner från leverns hepatocyter sker också via cytokiner. Dessa inkluderar fibrinogen och C-reaktivt protein (CRP), som är involverade i avlägsnandet av inträngda mikroorganismer med opsonisering och komplementfixering. Men om för många av dessa cytokiner är närvarande eller om de frisätts under längre perioder kan detta leda till en intensifierad inflammatorisk process, som även kallas systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) om vissa kriterier är uppfyllda. Dessa kriterier inkluderar systemisk aktivering av koagulationskaskaden, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) och Multi Organ Failure (MOF). I värsta fall slutar detta med patientens död. För att undvika förstörelse av det egna immunförsvaret frisätts pro-inflammatoriska mediatorer endast under en kort tid. Dessutom bildar organismen antiinflammatoriska mediatorer som Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) och IL-10, som bildas av TH2-subtypen av CD4-positiva T-lymfocyter. De motverkar den inflammatoriska processen genom att nedreglera immunsvaret och därmed begränsa förstörelsen av vävnaden.

Ett välfungerande immunförsvar är avgörande för operation. Interaktionen mellan inflammation och antiinflammation säkerställer förstörelsen av den förstörda vävnaden och förhindrar att penetrerande mikroorganismer utvecklar en infektion. En överdriven pro-inflammatorisk reaktion kan leda till SIRS, en möjligen reaktiv stark postoperativ immunsuppression underlättar penetrationen av patologiska mikroorganismer och predisponerar därmed för infektion. Tyvärr inträffar postoperativa infektiösa och icke-infektiösa postoperativa komplikationer trots förebyggande behandling med antibiotika omedelbart före eller under kirurgisk behandling och har hittills behandlats vid uppkomsten under den postoperativa återhämtningsperioden.

En analys av postoperativ sjuklighet associerad med inflammation vid pankreaskirurgi (egen databas (n=275)) visade utveckling av postoperativ sepsis hos 4 % (n=11), som hade bukfokus hos 2,9 % (n=8) och andra lokaliseringar i 1,1 % (n=3). Postoperativ lunginflammation har rapporterats inträffa efter bukspottkörtelresektion i 1-6 % av fallen och har associerats med både bukspottkörtelfistel och fördröjd magtömning (DGE), och har rapporterats vara associerad med en mycket hög 90-dagarsmortalitet [ 6]. IL-6 är en viktig mediator av inflammation, och det är viktigt att klargöra att IL-6 är en del av ett komplext, ömsesidigt beroende nätverk av cytokiner som frisätts under inflammatoriska tillstånd [7]. Hos friska vuxna är IL-6-koncentrationerna i plasma <10 pg/ml [8]. IL-6 är särskilt viktigt vid kroniska inflammatoriska tillstånd såsom reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Castlemanns sjukdom, hematopoetiska sjukdomar och efter fysisk stress såsom operation eller kemoterapi. Ökade nivåer av serum och/eller tumör IL-6 ses också vid ett antal maligna tillstånd, både hematopoetiska maligniteter och solida tumörer inklusive bröst, livmoderhals, matstrupe, huvud-hals, äggstockar, prostata, kolorektal, pankreatisk, hepatocellulär, gallblåsa, icke-småcellig lungcancer och multipelt myelom, vilket återspeglar den immunologiska inblandningen i cancer. Flera studier har visat att IL-6 är en prognostisk indikator på överlevnad samt förutsägande som svar på terapi vid många typer av cancer [9, 10]. En hög IL-6-nivå är generellt förknippad med ett sämre resultat och med svårare symtom när det gäller cancer samt utveckling av resistens mot cancerläkemedel [11, 12].

Endogena mekanismer som förhindrar eller neutraliserar överdrivna proinflammatoriska reaktioner kan leda till nya terapeutiska alternativ.

Transkutan elektrisk neurostimulering (TENS) är en icke-invasiv fysioterapeutisk resurs för smärtbehandling, men bevis på effektiviteten av denna enhet för att minska proinflammatoriska cytokiner i blodet är oklara.

TENS är en strategi som möjliggör interaktion med det perifera kärlsystemet eller med det autonoma nervsystemet.

Vagusnerven är huvudnerven i den parasympatiska uppdelningen av det autonoma nervsystemet. Vagusnerven reglerar metabolisk homeostas genom att kontrollera hjärtfrekvens, gastrointestinal motilitet och utsöndring, pankreatisk endokrin och exokrin sekretion, leverglukosproduktion och många andra viscerala funktioner över hjärnstammen. Dessutom är afferenta och efferenta grenar av vagusnerven en del av en neural reflexmekanism (den inflammatoriska reflexen) som kontrollerar medfödda immunsvar och inflammation under patogeninvasion och vävnadsskada [1, 2, 3]. Medfödda immunsvar aktiveras av patogenassocierade och faroassocierade molekylära mönster. Aktivering av nedströms signalkaskader resulterar i ökad produktion och frisättning av tumörnekrosfaktor (TNF), IL-6 och andra proinflammatoriska cytokiner. Dessa är inblandade i extracellulär patogenclearance, vasodilatation, neutrofilrekrytering, ökad vaskulär permeabilitet och induktion av akutfasproteiner, såsom C-reaktivt protein (CRP) och koagulationsmolekyler. Proinflammatorisk progression balanseras av frisättningen av IL-10, TGF-ß och andra antiinflammatoriska molekyler.

Kommunikation mellan immunsystemet och hjärnan är avgörande för att kontrollera inflammation genom den inflammatoriska reflexen (den afferenta vagusnervens signalering, som aktiveras av cytokiner eller patogenhärledda produkter, är funktionellt associerad med efferent vagusnerv-medierad reglering av proinflammatorisk cytokinproduktion och inflammation) [2, 3]. Den inflammatoriska reflexen är en fysiologisk mekanism genom vilken nervsystemet upprätthåller immunologisk homeostas genom att modulera medfödd och adaptiv immunitet. Frånvaron av denna inflammatoriska reflex leder till överdrivna immunsvar och cytokintoxicitet. Det kunde visas att svårighetsgraden av kollageninducerad artrit kan minskas genom neurostimulering av den kolinerga antiinflammatoriska vägen, vilket stöder logiken för att testa detta tillvägagångssätt vid mänskliga inflammatoriska sjukdomar [4]. Koopman et al. har visat att vagusnervstimuleringen (upp till fyra gånger dagligen) för att minska frekvensen av epileptiska anfall hade en effekt även på aktiviteten av reumatoid artrit. Stimuleringen av vagusnerven hämmade signifikant TNF-produktionen i upp till 84 dagar [5]. Dessa resultat fastställer att vagusnervstimulering modulerar TNF-produktion och minskar inflammation hos människor. Gürgen et al. fann att distinkta minskningar av pro-inflammatoriska cytokiner observerade i dermis i vagusnervstimuleringsgruppen tyder på att TENS förkortade läkningsprocessen genom att hämma inflammationsfasen i en djurmodell på sårläkning i termer av uttrycksnivåer av pro-inflammatoriska cytokiner [ 13]. Vi avser att undersöka effekten av perioperativ vagusnervstimulering genom applicering av Neurostimulator V från Ducest hos patienter som genomgår Whipple-operation (pankreaticoduodenektomi).