Effekt af perioperativ neurostimulation hos patienter, der gennemgår whipple-operation (pancreaticoduodenectomy) på akut postkirurgisk inflammatorisk respons [ENSWAPI-forsøg]

Efter operationen er betændelse normalt en afbalanceret begivenhed, som løses rettidigt. Men forstyrret immunregulering kan resultere i kontinuerlig proinflammatorisk cytokinaktivitet og overdreven eller kronisk inflammation. Ved større kirurgiske indgreb er den inflammatoriske reaktion ikke begrænset til operationsområdet, men foregår systemisk via forskellige mediatorer. Cytokinerne IL-1, TNF-α og IL-6, som dannes af leukocytterne, er ansvarlige for associerede kliniske symptomer som feber, træthed og generel sygdomsfølelse. Ved at krydse blod-hjerne-barrieren initierer IL-6 syntesen af ​​prostaglandin E2 (PGE2), og IL-6 letter også energimobiliseringer i muskel- og fedtvæv. Frigivelsen af ​​akutfaseproteiner fra leverens hepatocytter sker også via cytokiner. Disse omfatter fibrinogen og C-reaktivt protein (CRP), som er involveret i fjernelse af indførte mikroorganismer med opsonisering og komplementfiksering. Men hvis for mange af disse cytokiner er til stede, eller hvis de frigives i længere perioder, kan dette føre til en intensiveret inflammatorisk proces, som også kaldes systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS), hvis visse kriterier er opfyldt. Disse kriterier omfatter systemisk aktivering af koagulationskaskaden, dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) og Multi Organ Failure (MOF). I værste fald ender dette med patientens død. For at undgå ødelæggelse af ens eget immunsystem frigives pro-inflammatoriske mediatorer kun i kort tid. Derudover danner organismen antiinflammatoriske mediatorer såsom Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) og IL-10, som dannes af TH2-undertypen af ​​CD4-positive T-lymfocytter. De modvirker den inflammatoriske proces ved at nedregulere immunresponset og dermed begrænse ødelæggelsen af ​​vævet.

Et velfungerende immunsystem er afgørende for operation. Samspillet mellem inflammation og anti-inflammation sikrer ødelæggelsen af ​​det ødelagte væv og forhindrer gennemtrængende mikroorganismer i at udvikle en infektion. En overdreven pro-inflammatorisk reaktion kan føre til et SIRS, en muligvis reaktiv stærk postoperativ immunsuppression letter indtrængning af patologiske mikroorganismer og disponerer dermed for infektion. Desværre forekommer postoperative infektiøse og ikke-infektiøse postoperative komplikationer på trods af forebyggende behandling med antibiotika umiddelbart før eller under kirurgisk behandling og er hidtil blevet behandlet ved deres forekomst i den postoperative restitutionsperiode.

En analyse af postoperativ morbiditet forbundet med betændelse i bugspytkirtelkirurgi (egen database (n=275)) viste udvikling af postoperativ sepsis hos 4 % (n=11), som havde abdominalt fokus hos 2,9 % (n=8) og andre lokaliseringer i 1,1 % (n=3). Postoperativ lungebetændelse er blevet rapporteret at opstå efter pancreas resektion i 1-6 % af tilfældene og har været forbundet med både bugspytkirtelfistel og forsinket gastrisk tømning (DGE), og er blevet rapporteret at være forbundet med en meget høj 90-dages dødelighed [ 6]. IL-6 er en væsentlig mediator af inflammation, og det er vigtigt at belyse, at IL-6 er en del af et komplekst, indbyrdes afhængigt netværk af cytokiner frigivet under inflammatoriske tilstande [7]. Hos raske voksne er IL-6-koncentrationer i plasma <10 pg/ml [8]. IL-6 er særligt vigtig ved kroniske inflammatoriske tilstande såsom leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, Castlemanns sygdom, hæmatopoietiske sygdomme og efter fysisk stress såsom operation eller kemoterapi. Forhøjede niveauer af serum og/eller tumor IL-6 ses også ved en række maligne tilstande, både hæmatopoietiske maligniteter og solide tumorer, herunder bryst, cervikal, spiserør, hoved- og hals, ovarie, prostata, kolorektal, pancreas, hepatocellulær, galdeblære, ikke-småcellet lungekræft og myelomatose, hvilket afspejler den immunologiske involvering i kræft. Adskillige undersøgelser har vist, at IL-6 er en prognostisk indikator for overlevelse såvel som prædiktiv som respons på behandling i mange typer cancer [9, 10]. Et højt IL-6-niveau er generelt forbundet med et dårligere resultat og med mere alvorlige symptomer i forhold til kræft samt udvikling af resistens mod kræftlægemidler [11, 12].

Endogene mekanismer, der forhindrer eller neutraliserer overdreven proinflammatoriske reaktioner, kan føre til nye terapeutiske muligheder.

Transkutan elektrisk neurostimulation (TENS) er en ikke-invasiv fysioterapeutisk ressource til smertebehandling, men beviser på effektiviteten af ​​denne enhed til at reducere proinflammatoriske cytokiner i blodet er uklare.

TENS er en strategi, der giver mulighed for interaktion med det perifere vaskulære system eller med det autonome nervesystem.

Vagusnerven er hovednerven i den parasympatiske deling af det autonome nervesystem. Vagusnerven regulerer metabolisk homeostase ved at kontrollere hjertefrekvens, gastrointestinal motilitet og sekretion, pancreas endokrin og eksokrin sekretion, hepatisk glukoseproduktion og mange andre viscerale funktioner over hjernestammen. Derudover er afferente og efferente grene af vagusnerven en del af en neural refleksmekanisme (den inflammatoriske refleks), der kontrollerer medfødte immunresponser og inflammation under patogeninvasion og vævsskade [1, 2, 3]. Medfødte immunresponser aktiveres af patogen-associerede og fare-associerede molekylære mønstre. Aktivering af nedstrøms signaleringskaskader resulterer i øget produktion og frigivelse af tumornekrosefaktor (TNF), IL-6 og andre proinflammatoriske cytokiner. Disse er impliceret i ekstracellulær patogenclearance, vasodilatation, neutrofil rekruttering, øget vaskulær permeabilitet og induktion af akut-fase proteiner, såsom C-reaktivt protein (CRP) og koagulationsmolekyler. Proinflammatorisk progression afbalanceres af frigivelsen af ​​IL-10, TGF-ß og andre antiinflammatoriske molekyler.

Kommunikation mellem immunsystemet og hjernen er afgørende for at kontrollere inflammation ved den inflammatoriske refleks (den afferente vagusnervesignalering, som aktiveres af cytokiner eller patogenafledte produkter, er funktionelt forbundet med efferent vagusnervemedieret regulering af proinflammatorisk cytokinproduktion og inflammation) [2, 3]. Den inflammatoriske refleks er en fysiologisk mekanisme, hvorigennem nervesystemet opretholder immunologisk homeostase ved at modulere medfødt og adaptiv immunitet. Fraværet af denne inflammatoriske refleks fører til overdreven immunrespons og cytokintoksicitet. Det kunne påvises, at sværhedsgraden af ​​kollagen-induceret arthritis kan reduceres ved neurostimulering af den kolinerge antiinflammatoriske vej, hvilket understøtter begrundelsen for at teste denne tilgang i humane inflammatoriske lidelser [4]. Koopman et al. har vist, at vagusnervestimuleringen (op til fire gange dagligt) til reduktion af hyppigheden af ​​epileptiske anfald også havde en effekt på aktiviteten af ​​leddegigt. Vagusnervestimuleringen hæmmede TNF-produktionen signifikant i op til 84 dage [5]. Disse resultater fastslår, at vagusnervestimulering modulerer TNF-produktion og reducerer inflammation hos mennesker. Gürgen et al. fandt, at markante fald i pro-inflammatoriske cytokiner observeret i dermis i vagusnerve-stimuleringsgruppen tyder på, at TENS forkortede helingsprocessen ved at hæmme inflammationsfasen i en dyremodel på sårheling med hensyn til ekspressionsniveauer af pro-inflammatoriske cytokiner [ 13]. Vi har til hensigt at undersøge effekten af ​​perioperativ vagusnervestimulering ved anvendelse af Neurostimulator V fra Ducest hos patienter, der gennemgår Whipple-operation (pancreaticoduodenectomy).