Effet de la neurostimulation périopératoire chez les patients subissant une opération de Whipple (pancréaticoduodénectomie) sur la réponse inflammatoire post-chirurgicale aiguë [essai ENSWAPI]

Après la chirurgie, l'inflammation est normalement un événement équilibré, qui est résolu en temps opportun. Mais une régulation immunitaire perturbée peut entraîner une activité continue des cytokines pro-inflammatoires et une inflammation excessive ou chronique. Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, la réaction inflammatoire n'est pas limitée au domaine de la chirurgie, mais se produit de manière systémique via divers médiateurs. Les cytokines IL-1, TNF-α et IL-6, qui sont formées par les leucocytes, sont responsables des symptômes cliniques associés comme la fièvre, la fatigue et la sensation générale de maladie. En traversant la barrière hémato-encéphalique, l'IL-6 initie la synthèse de la prostaglandine E2 (PGE2), et l'IL-6 facilite également les mobilisations énergétiques dans les tissus musculaires et adipeux. La libération de protéines de phase aiguë à partir des hépatocytes du foie s'effectue également via des cytokines. Ceux-ci comprennent le fibrinogène et la protéine C-réactive (CRP), qui sont impliqués dans l'élimination des micro-organismes entrés avec opsonisation et fixation du complément. Cependant, si trop de ces cytokines sont présentes ou si elles sont libérées pendant des périodes prolongées, cela peut entraîner une intensification du processus inflammatoire, également appelé syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) si certains critères sont remplis. Ces critères comprennent l'activation systémique de la cascade de coagulation, la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la défaillance multiviscérale (MOF). Dans le pire des cas, cela se termine par la mort du patient. Afin d'éviter la destruction par son propre système immunitaire, les médiateurs pro-inflammatoires ne sont libérés que pendant une courte période. De plus, l'organisme forme des médiateurs anti-inflammatoires tels que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß) et l'IL-10, qui est formé par le sous-type TH2 des lymphocytes T CD4 positifs. Ils contrecarrent le processus inflammatoire en régulant négativement la réponse immunitaire et en limitant ainsi la destruction des tissus.

Un système immunitaire qui fonctionne bien est essentiel pour la chirurgie. L'interaction de l'inflammation et de l'anti-inflammation assure la destruction des tissus détruits et empêche les micro-organismes pénétrants de développer une infection. Une réaction pro-inflammatoire excessive peut conduire à un SRIS, une forte immunosuppression post-opératoire éventuellement réactive facilite la pénétration des microorganismes pathologiques et prédispose ainsi à l'infection. Malheureusement, les complications postopératoires infectieuses et non infectieuses postopératoires surviennent malgré un traitement préventif par des antibiotiques immédiatement avant ou pendant le traitement chirurgical et ont jusqu'à présent été traitées dès leur apparition pendant la période de récupération postopératoire.

Une analyse de la morbidité postopératoire associée à l'inflammation en chirurgie pancréatique (base de données propre (n=275)) a montré le développement d'un sepsis postopératoire chez 4% (n=11), qui avait un foyer abdominal chez 2,9% (n=8) et d'autres localisations dans 1,1 % (n=3). Une pneumonie postopératoire a été rapportée après une résection pancréatique dans 1 à 6 % des cas et a été associée à la fois à une fistule pancréatique et à un retard de vidange gastrique (DGE), et a été rapportée comme étant associée à une très forte mortalité à 90 jours [ 6]. L'IL-6 est un médiateur majeur de l'inflammation, et il est important d'élucider que l'IL-6 fait partie d'un réseau complexe et interdépendant de cytokines libérées dans des conditions inflammatoires [7]. Chez l'adulte sain, les concentrations plasmatiques d'IL-6 sont < 10 pg/ml [8]. L'IL-6 est particulièrement importante dans les affections inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la maladie de Castlemann, les maladies hématopoïétiques et après un stress physique tel qu'une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie. Des niveaux accrus d'IL-6 sérique et/ou tumorale sont également observés dans un certain nombre d'affections malignes, à la fois des tumeurs malignes hématopoïétiques et des tumeurs solides, notamment du sein, du col de l'utérus, de l'œsophage, de la tête et du cou, de l'ovaire, de la prostate, colorectal, pancréatique, hépatocellulaire, la vésicule biliaire, le cancer du poumon non à petites cellules et le myélome multiple, reflétant l'implication immunologique dans le cancer. Plusieurs études ont montré que l'IL-6 était un indicateur pronostique de la survie ainsi que prédictif de la réponse au traitement dans de nombreux types de cancer [9, 10]. Un niveau élevé d'IL-6 est généralement associé à un moins bon pronostic et à des symptômes plus graves en ce qui concerne le cancer ainsi qu'au développement d'une résistance aux médicaments anticancéreux [11, 12].

Les mécanismes endogènes qui préviennent ou neutralisent les réactions pro-inflammatoires excessives pourraient conduire à de nouvelles options thérapeutiques.

La neurostimulation électrique transcutanée (TENS) est une ressource physiothérapeutique non invasive pour la gestion de la douleur, mais les preuves de l'efficacité de cet appareil pour réduire les cytokines pro-inflammatoires dans le sang ne sont pas claires.

Le TENS est une stratégie qui permet une interaction avec le système vasculaire périphérique ou avec le système nerveux autonome.

Le nerf vague est le nerf principal de la division parasympathique du système nerveux autonome. Le nerf vague régule l'homéostasie métabolique en contrôlant la fréquence cardiaque, la motilité et la sécrétion gastro-intestinales, la sécrétion pancréatique endocrine et exocrine, la production de glucose hépatique et de nombreuses autres fonctions viscérales sur le tronc cérébral. De plus, les branches afférentes et efférentes du nerf vague font partie d'un mécanisme réflexe neural (le réflexe inflammatoire) qui contrôle les réponses immunitaires innées et l'inflammation lors de l'invasion d'agents pathogènes et de lésions tissulaires [1, 2, 3]. Les réponses immunitaires innées sont activées par des modèles moléculaires associés à des agents pathogènes et à des dangers. L'activation des cascades de signalisation en aval entraîne une augmentation de la production et de la libération du facteur de nécrose tumorale (TNF), de l'IL-6 et d'autres cytokines pro-inflammatoires. Ceux-ci sont impliqués dans la clairance extracellulaire des agents pathogènes, la vasodilatation, le recrutement des neutrophiles, l'augmentation de la perméabilité vasculaire et l'induction de protéines de phase aiguë, telles que la protéine C-réactive (CRP) et les molécules de coagulation. La progression pro-inflammatoire est contrebalancée par la libération d'IL-10, de TGF-ß et d'autres molécules anti-inflammatoires.

La communication entre le système immunitaire et le cerveau est essentielle pour contrôler l'inflammation par le réflexe inflammatoire (la signalisation du nerf vague afférent, qui est activée par des cytokines ou des produits dérivés d'agents pathogènes, est fonctionnellement associée à la régulation médiée par le nerf vague efférent de la production de cytokines pro-inflammatoires et inflammation) [2, 3]. Le réflexe inflammatoire est un mécanisme physiologique par lequel le système nerveux maintient l'homéostasie immunologique en modulant l'immunité innée et adaptative. L'absence de ce réflexe inflammatoire entraîne des réponses immunitaires excessives et une toxicité des cytokines. Il a pu être démontré que la sévérité de l'arthrite induite par le collagène peut être réduite par la neurostimulation de la voie anti-inflammatoire cholinergique, soutenant la logique de tester cette approche dans les troubles inflammatoires humains [4]. Koopman et al. ont montré que la stimulation du nerf vague (jusqu'à quatre fois par jour) pour la réduction de la fréquence des crises d'épilepsie avait un effet également sur l'activité de la polyarthrite rhumatoïde. La stimulation du nerf vague a significativement inhibé la production de TNF jusqu'à 84 jours [5]. Ces résultats établissent que la stimulation du nerf vague module la production de TNF et réduit l'inflammation chez l'homme. Gürgen et al. ont constaté que des diminutions distinctes des cytokines pro-inflammatoires observées dans le derme dans le groupe de stimulation du nerf vague suggèrent que la TENS a raccourci le processus de guérison en inhibant la phase d'inflammation dans un modèle animal sur la cicatrisation des plaies en termes de niveaux d'expression des cytokines pro-inflammatoires [ 13]. Nous avons l'intention d'étudier l'effet de la stimulation périopératoire du nerf vague par l'application du neurostimulateur V de Ducest chez les patients subissant une opération de Whipple (duodénectomie pancréatique).