Wirkung der perioperativen Neurostimulation bei Patienten, die sich einer Whipple-Operation (Pankreatikoduodenektomie) unterziehen, auf die akute postoperative Entzündungsreaktion [ENSWAPI-Studie]

Nach einer Operation ist eine Entzündung normalerweise ein ausgeglichenes Ereignis, das rechtzeitig behoben wird. Eine gestörte Immunregulation kann jedoch zu einer kontinuierlichen proinflammatorischen Zytokinaktivität und einer übermäßigen oder chronischen Entzündung führen. Bei größeren chirurgischen Eingriffen ist die Entzündungsreaktion nicht auf den Operationsbereich beschränkt, sondern erfolgt systemisch über verschiedene Mediatoren. Die von den Leukozyten gebildeten Zytokine IL-1, TNF-α und IL-6 sind für die damit verbundenen klinischen Symptome wie Fieber, Müdigkeit und allgemeines Krankheitsgefühl verantwortlich. Indem es die Blut-Hirn-Schranke passiert, initiiert IL-6 die Synthese von Prostaglandin E2 (PGE2), und IL-6 erleichtert auch die Energiemobilisierung in Muskel- und Fettgewebe. Auch die Freisetzung von Akute-Phase-Proteinen aus den Hepatozyten der Leber erfolgt über Zytokine. Dazu gehören Fibrinogen und C-reaktives Protein (CRP), die an der Entfernung eingedrungener Mikroorganismen mit Opsonisierung und Komplementfixierung beteiligt sind. Sind jedoch zu viele dieser Zytokine vorhanden oder werden sie über längere Zeit freigesetzt, kann dies zu einem verstärkten Entzündungsprozess führen, der bei Vorliegen bestimmter Kriterien auch als systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) bezeichnet wird. Zu diesen Kriterien gehören die systemische Aktivierung der Gerinnungskaskade, die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), das akute Atemnotsyndrom (ARDS) und das Multiorganversagen (MOF). Im schlimmsten Fall endet diese mit dem Tod des Patienten. Um einer Zerstörung durch das eigene Immunsystem zu entgehen, werden entzündungsfördernde Botenstoffe nur kurzzeitig freigesetzt. Darüber hinaus bildet der Organismus entzündungshemmende Mediatoren wie Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) und IL-10, das vom TH2-Subtyp der CD4-positiven T-Lymphozyten gebildet wird. Sie wirken dem Entzündungsprozess entgegen, indem sie die Immunantwort herunterregulieren und so die Zerstörung des Gewebes begrenzen.

Ein gut funktionierendes Immunsystem ist für die Operation unerlässlich. Das Zusammenspiel von Inflammation und Antiinflammation sorgt für die Zerstörung des zerstörten Gewebes und verhindert, dass eindringende Mikroorganismen eine Infektion entwickeln. Eine überschießende proinflammatorische Reaktion kann zu einem SIRS führen, eine möglicherweise reaktive starke postoperative Immunsuppression erleichtert das Eindringen pathologischer Mikroorganismen und prädisponiert somit für eine Infektion. Leider treten postoperative infektiöse und nicht-infektiöse postoperative Komplikationen trotz präventiver Behandlung mit Antibiotika unmittelbar vor oder während der chirurgischen Behandlung auf und wurden bisher bei ihrem Auftreten während der postoperativen Erholungsphase behandelt.

Eine Analyse zur postoperativen Morbidität im Zusammenhang mit Entzündungen bei Pankreasoperationen (eigene Datenbank (n=275)) zeigte die Entwicklung einer postoperativen Sepsis bei 4 % (n=11), die bei 2,9 % (n=8) einen abdominalen Fokus hatte und andere Lokalisationen in 1,1 % (n=3). Es wurde berichtet, dass eine postoperative Pneumonie nach einer Pankreasresektion in 1-6 % der Fälle auftrat und sowohl mit einer Pankreasfistel als auch mit einer verzögerten Magenentleerung (DGE) in Verbindung gebracht wurde und mit einer sehr hohen 90-Tage-Mortalität in Verbindung gebracht wurde [ 6]. IL-6 ist ein wichtiger Entzündungsmediator, und es ist wichtig aufzuklären, dass IL-6 Teil eines komplexen, voneinander abhängigen Netzwerks von Zytokinen ist, die bei Entzündungszuständen freigesetzt werden [7]. Bei gesunden Erwachsenen liegen die IL-6-Konzentrationen im Plasma bei < 10 pg/ml [8]. IL-6 ist besonders wichtig bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Castlemann, hämatopoetischen Erkrankungen und nach körperlicher Belastung wie Operationen oder Chemotherapie. Erhöhte Serum- und/oder Tumor-IL-6-Spiegel werden auch bei einer Reihe von malignen Erkrankungen beobachtet, sowohl bei hämatopoetischen Malignomen als auch bei soliden Tumoren, einschließlich Brust-, Gebärmutterhals-, Speiseröhren-, Kopf-Hals-, Eierstock-, Prostata-, Darm-, Bauchspeicheldrüsen-, hepatozellulären, Gallenblase, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und multiples Myelom, was die immunologische Beteiligung an Krebs widerspiegelt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass IL-6 ein prognostischer Indikator für das Überleben sowie ein prädiktives Ansprechen auf eine Therapie bei vielen Krebsarten ist [9, 10]. Ein hoher IL-6-Spiegel ist im Allgemeinen mit einem schlechteren Outcome und schwereren Symptomen in Bezug auf Krebs sowie der Entwicklung von Resistenzen gegen Krebsmedikamente verbunden [11, 12].

Endogene Mechanismen, die übermäßige proinflammatorische Reaktionen verhindern oder neutralisieren, könnten zu neuen therapeutischen Optionen führen.

Die transkutane elektrische Neurostimulation (TENS) ist eine nicht-invasive physiotherapeutische Methode zur Schmerzbehandlung, aber die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Geräts bei der Reduzierung proinflammatorischer Zytokine im Blut ist unklar.

TENS ist eine Strategie, die eine Interaktion mit dem peripheren Gefäßsystem oder mit dem vegetativen Nervensystem ermöglicht.

Der Vagusnerv ist der Hauptnerv des parasympathischen Teils des vegetativen Nervensystems. Der Vagusnerv reguliert die metabolische Homöostase, indem er die Herzfrequenz, die gastrointestinale Motilität und Sekretion, die endokrine und exokrine Pankreassekretion, die hepatische Glukoseproduktion und viele andere viszerale Funktionen über den Hirnstamm steuert. Darüber hinaus sind afferente und efferente Äste des Vagusnervs Teil eines neuralen Reflexmechanismus (dem Entzündungsreflex), der angeborene Immunantworten und Entzündungen während der Invasion von Krankheitserregern und Gewebeverletzungen steuert [1, 2, 3]. Angeborene Immunantworten werden durch erreger- und gefahrenassoziierte molekulare Muster aktiviert. Die Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden führt zu einer erhöhten Produktion und Freisetzung von Tumornekrosefaktor (TNF), IL-6 und anderen proinflammatorischen Zytokinen. Diese sind an der extrazellulären Clearance von Pathogenen, Vasodilatation, Rekrutierung von Neutrophilen, erhöhter Gefäßpermeabilität und Induktion von Akute-Phase-Proteinen wie C-reaktivem Protein (CRP) und Gerinnungsmolekülen beteiligt. Das proinflammatorische Fortschreiten wird durch die Freisetzung von IL-10, TGF-ß und anderen entzündungshemmenden Molekülen ausgeglichen.

Die Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem Gehirn ist entscheidend für die Kontrolle von Entzündungen durch den Entzündungsreflex (die Signalübertragung des afferenten Vagusnervs, die durch Zytokine oder von Krankheitserregern abgeleitete Produkte aktiviert wird, ist funktionell mit der durch den efferenten Vagusnerv vermittelten Regulation der proinflammatorischen Zytokinproduktion verbunden und Entzündung) [2, 3]. Der Entzündungsreflex ist ein physiologischer Mechanismus, durch den das Nervensystem die immunologische Homöostase aufrechterhält, indem es die angeborene und adaptive Immunität moduliert. Das Fehlen dieses Entzündungsreflexes führt zu überschießenden Immunantworten und Zytokin-Toxizität. Es konnte gezeigt werden, dass die Schwere der kollageninduzierten Arthritis durch Neurostimulation des cholinergen entzündungshemmenden Signalwegs reduziert werden kann, was die Gründe für die Erprobung dieses Ansatzes bei menschlichen Entzündungserkrankungen unterstützt [4]. Koopmannet al. haben gezeigt, dass die Vagusnervstimulation (bis zu viermal täglich) zur Reduktion der Häufigkeit epileptischer Anfälle auch einen Effekt auf die Aktivität der rheumatoiden Arthritis hat. Die Vagusnervstimulation hemmte signifikant die TNF-Produktion für bis zu 84 Tage [5]. Diese Ergebnisse belegen, dass die Vagusnervstimulation die TNF-Produktion moduliert und Entzündungen beim Menschen reduziert. Gürgenet al. fanden heraus, dass deutliche Abnahmen entzündungsfördernder Zytokine, die in der Dermis in der Vagusnerv-Stimulationsgruppe beobachtet wurden, darauf hindeuten, dass TENS den Heilungsprozess verkürzte, indem es die Entzündungsphase in einem Tiermodell zur Wundheilung in Bezug auf die Expressionsniveaus entzündungsfördernder Zytokine hemmte [ 13]. Wir beabsichtigen, die Wirkung einer perioperativen Vagusnervstimulation durch Anwendung des Neurostimulators V von Ducest bei Patienten zu untersuchen, die sich einer Whipple-Operation (Pankreatikoduodenektomie) unterziehen.