Effect van peri-operatieve neurostimulatie bij patiënten die een Whipple-operatie ondergaan (pancreaticoduodenectomie) op de acute postoperatieve ontstekingsreactie [ENSWAPI-studie]

Na een operatie is ontsteking normaal gesproken een evenwichtige gebeurtenis, die tijdig wordt opgelost. Maar een verstoorde immuunregulatie kan resulteren in continue pro-inflammatoire cytokine-activiteit en overmatige of chronische ontsteking. Bij grote chirurgische ingrepen blijft de ontstekingsreactie niet beperkt tot het gebied van de operatie, maar verloopt deze systemisch via verschillende mediatoren. De cytokines IL-1, TNF-α en IL-6, die worden gevormd door de leukocyten, zijn verantwoordelijk voor bijbehorende klinische symptomen zoals koorts, vermoeidheid en een algemeen gevoel van ziekte. Door de bloed-hersenbarrière te passeren, initieert IL-6 de synthese van prostaglandine E2 (PGE2), en IL-6 vergemakkelijkt ook de mobilisatie van energie in spier- en vetweefsel. De afgifte van acute-fase-eiwitten uit de hepatocyten van de lever vindt eveneens plaats via cytokines. Deze omvatten fibrinogeen en C-reactief proteïne (CRP), die betrokken zijn bij de verwijdering van binnengedrongen micro-organismen met opsonisatie en complementfixatie. Als er echter te veel van deze cytokines aanwezig zijn of als ze gedurende langere tijd worden afgegeven, kan dit leiden tot een geïntensiveerd ontstekingsproces, dat ook wel systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) wordt genoemd als aan bepaalde criteria wordt voldaan. Deze criteria omvatten systemische activering van de stollingscascade, gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC), Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) en Multi Organ Failure (MOF). In het ergste geval eindigt dit met het overlijden van de patiënt. Om vernietiging door het eigen immuunsysteem te voorkomen, worden pro-inflammatoire mediatoren slechts korte tijd vrijgegeven. Bovendien vormt het organisme ontstekingsremmende mediatoren zoals Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) en IL-10, dat wordt gevormd door het TH2-subtype van CD4-positieve T-lymfocyten. Ze gaan het ontstekingsproces tegen door de immuunrespons te verminderen en zo de vernietiging van het weefsel te beperken.

Een goed werkend immuunsysteem is essentieel voor een operatie. De interactie van ontsteking en ontstekingsremmend zorgt voor de vernietiging van het vernietigde weefsel en voorkomt dat binnendringende micro-organismen een infectie ontwikkelen. Een overmatige pro-inflammatoire reactie kan leiden tot een SIRS, een mogelijk reactieve sterke postoperatieve immunosuppressie vergemakkelijkt de penetratie van pathologische micro-organismen en maakt zo vatbaar voor infectie. Helaas komen postoperatieve infectieuze en niet-infectieuze postoperatieve complicaties voor ondanks preventieve behandeling met antibiotica direct voor of tijdens chirurgische behandeling en zijn tot nu toe behandeld nadat ze zich voordeden tijdens de postoperatieve herstelperiode.

Een analyse van postoperatieve morbiditeit geassocieerd met ontsteking bij alvleesklierchirurgie (eigen database (n=275)) toonde de ontwikkeling van postoperatieve sepsis bij 4% (n=11), die een abdominale focus had bij 2,9% (n=8) en andere lokalisaties in 1,1% (n=3). Postoperatieve pneumonie is gemeld na pancreasresectie in 1-6% van de gevallen en is in verband gebracht met zowel pancreasfistel als vertraagde maagontlediging (DGE), en is naar verluidt geassocieerd met een zeer hoge mortaliteit na 90 dagen. 6]. IL-6 is een belangrijke ontstekingsmediator en het is belangrijk om te verduidelijken dat IL-6 deel uitmaakt van een complex, onderling afhankelijk netwerk van cytokines die vrijkomen bij ontstekingsaandoeningen [7]. Bij gezonde volwassenen zijn de IL-6-concentraties in het plasma <10 pg/ml [8]. IL-6 is vooral belangrijk bij chronische inflammatoire aandoeningen zoals reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, de ziekte van Castlemann, hematopoëtische aandoeningen en na fysieke stress zoals chirurgie of chemotherapie. Verhoogde serum- en/of tumor-IL-6-waarden worden ook waargenomen bij een aantal kwaadaardige aandoeningen, zowel hematopoëtische maligniteiten als solide tumoren, waaronder borst-, baarmoederhals-, slokdarm-, hoofd-hals-, eierstok-, prostaat-, colorectale, pancreas-, hepatocellulaire, galblaas, niet-kleincellige longkanker en multipel myeloom, wat de immunologische betrokkenheid bij kanker weerspiegelt. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat IL-6 een prognostische indicator is voor overleving en ook voorspellend is als reactie op therapie bij veel soorten kanker [9, 10]. Een hoog IL-6-niveau wordt over het algemeen geassocieerd met een slechter resultaat en met ernstigere symptomen met betrekking tot kanker, evenals de ontwikkeling van resistentie tegen kankergeneesmiddelen [11, 12].

Endogene mechanismen die overmatige pro-inflammatoire reacties voorkomen of neutraliseren, kunnen leiden tot nieuwe therapeutische opties.

Transcutane elektrische neurostimulatie (TENS) is een niet-invasieve fysiotherapeutische hulpbron voor pijnbeheersing, maar het bewijs voor de effectiviteit van dit apparaat bij het verminderen van pro-inflammatoire cytokines in het bloed is onduidelijk.

TENS is een strategie die interactie met het perifere vasculaire systeem of met het autonome zenuwstelsel mogelijk maakt.

De nervus vagus is de belangrijkste zenuw van de parasympathische afdeling van het autonome zenuwstelsel. De nervus vagus reguleert de metabole homeostase door de hartslag, gastro-intestinale motiliteit en secretie, pancreas endocriene en exocriene secretie, hepatische glucoseproductie en vele andere viscerale functies over de hersenstam te regelen. Bovendien maken afferente en efferente takken van de nervus vagus deel uit van een neuraal reflexmechanisme (de ontstekingsreflex) dat de aangeboren immuunresponsen en ontsteking regelt tijdens de invasie van pathogenen en weefselbeschadiging [1, 2, 3]. Aangeboren immuunresponsen worden geactiveerd door pathogeen-geassocieerde en gevaar-geassocieerde moleculaire patronen. Activering van stroomafwaartse signaalcascades resulteert in verhoogde productie en afgifte van tumornecrosefactor (TNF), IL-6 en andere pro-inflammatoire cytokines. Deze zijn betrokken bij de klaring van extracellulaire pathogenen, vasodilatatie, rekrutering van neutrofielen, verhoogde vasculaire permeabiliteit en inductie van acutefase-eiwitten, zoals C-reactief proteïne (CRP), en stollingsmoleculen. Pro-inflammatoire progressie wordt gecompenseerd door de afgifte van IL-10, TGF-ß en andere ontstekingsremmende moleculen.

Communicatie tussen het immuunsysteem en de hersenen is van vitaal belang voor het beheersen van ontstekingen door de ontstekingsreflex (de afferente nervus vagus signalering, die wordt geactiveerd door cytokines of van pathogenen afgeleide producten, is functioneel geassocieerd met door de efferente nervus vagus gemedieerde regulatie van pro-inflammatoire cytokineproductie en ontsteking) [2, 3]. De ontstekingsreflex is een fysiologisch mechanisme waardoor het zenuwstelsel de immunologische homeostase handhaaft door aangeboren en adaptieve immuniteit te moduleren. De afwezigheid van deze ontstekingsreflex leidt tot overmatige immuunresponsen en cytokinetoxiciteit. Er kon worden aangetoond dat de ernst van door collageen geïnduceerde artritis kan worden verminderd door neurostimulatie van de cholinerge anti-inflammatoire route, wat de grondgedachte voor het testen van deze benadering bij inflammatoire aandoeningen bij de mens ondersteunt [4]. Koopman et al. hebben aangetoond dat de stimulatie van de nervus vagus (tot vier keer per dag) voor het verminderen van de frequentie van epileptische aanvallen ook effect had op de activiteit van reumatoïde artritis. De stimulatie van de nervus vagus remde de TNF-productie aanzienlijk gedurende maximaal 84 dagen [5]. Deze resultaten stellen vast dat stimulatie van de nervus vagus de TNF-productie moduleert en ontstekingen bij mensen vermindert. Guergen et al. ontdekte dat onderscheidende afnames van pro-inflammatoire cytokines waargenomen in de dermis in de nervus vagus-stimulatiegroep suggereren dat TENS het genezingsproces verkortte door de ontstekingsfase te remmen in een diermodel op wondgenezing in termen van de expressieniveaus van pro-inflammatoire cytokines [ 13]. We zijn van plan het effect te onderzoeken van perioperatieve nervus vagusstimulatie door toepassing van de Neurostimulator V van Ducest bij patiënten die een Whipple-operatie (pancreaticoduodenectomie) ondergaan.