A perioperatív neurostimuláció hatása Whipple műtéten (Pancreaticoduodenectomián) átesett betegeknél az akut posztoperatív gyulladásos reakcióra [ENSWAPI-vizsgálat]

A műtétet követően a gyulladás általában kiegyensúlyozott esemény, amely időben megoldódik. A megzavart immunszabályozás azonban folyamatos proinflammatorikus citokinaktivitást és túlzott vagy krónikus gyulladást eredményezhet. Nagyobb sebészeti beavatkozások esetén a gyulladásos reakció nem korlátozódik a műtéti területre, hanem szisztémásan, különböző mediátorokon keresztül megy végbe. A leukociták által képződő IL-1, TNF-α és IL-6 citokinek felelősek a kapcsolódó klinikai tünetekért, mint a láz, a fáradtság és az általános betegségérzet. A vér-agy gáton való átjutással az IL-6 elindítja a prosztaglandin E2 (PGE2) szintézisét, és az IL-6 az izom- és zsírszövetekben is elősegíti az energiamobilizációt. Az akut fázisú fehérjék felszabadulása a máj hepatocitáiból szintén citokineken keresztül történik. Ide tartozik a fibrinogén és a C-reaktív protein (CRP), amelyek a bejutott mikroorganizmusok eltávolításában vesznek részt opszonizációval és komplementkötéssel. Ha azonban túl sok ilyen citokin van jelen, vagy ha hosszabb ideig szabadulnak fel, ez felerősödő gyulladásos folyamathoz vezethet, amelyet bizonyos kritériumok teljesülése esetén szisztémás gyulladásos válasz szindrómának (SIRS) is neveznek. E kritériumok közé tartozik a koagulációs kaszkád szisztémás aktiválása, a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC), az akut légzési distressz szindróma (ARDS) és a több szervi elégtelenség (MOF). Ez a legrosszabb esetben a beteg halálával végződik. Annak érdekében, hogy elkerüljük a saját immunrendszer pusztítását, a gyulladást elősegítő mediátorok csak rövid ideig szabadulnak fel. Ezenkívül a szervezet gyulladásgátló mediátorokat képez, mint például a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-ß) és az IL-10, amelyet a CD4 pozitív T-limfociták TH2 altípusa képez. Ellensúlyozzák a gyulladásos folyamatot azáltal, hogy csökkentik az immunválaszt, és így korlátozzák a szövetek pusztulását.

A jól működő immunrendszer elengedhetetlen a műtéthez. A gyulladás és a gyulladáscsökkentő kölcsönhatása biztosítja az elpusztult szövet pusztulását, és megakadályozza, hogy a behatoló mikroorganizmusok fertőzést fejlesszenek ki. A túlzott pro-inflammatorikus reakció SIRS-hez vezethet, az esetlegesen reaktív erős posztoperatív immunszuppresszió elősegíti a kóros mikroorganizmusok behatolását, és így fertőzésre hajlamosít. Sajnos a műtét utáni fertőző és nem fertőző posztoperatív szövődmények a közvetlenül a műtét előtti vagy alatti megelőző antibiotikum-kezelés ellenére is előfordulnak, és eddig a műtét utáni gyógyulási periódusban történtek esetén kezelték őket.

A hasnyálmirigy-sebészetben a gyulladással összefüggő posztoperatív morbiditás elemzése (saját adatbázis (n=275)) 4%-ban (n=11) mutatott posztoperatív szepszis kialakulását, amely 2,9%-ban (n=8) hasi fókuszt és egyéb lokalizációk 1,1%-ban (n=3). Posztoperatív tüdőgyulladásról számoltak be, amely az esetek 1-6%-ában hasnyálmirigy-reszekciót követően fordul elő, és mind a hasnyálmirigy-sipolyhoz, mind a késleltetett gyomorürüléshez (DGE) társult, és a jelentések szerint nagyon magas 90 napos mortalitással. 6]. Az IL-6 a gyulladás fő közvetítője, és fontos tisztázni, hogy az IL-6 a gyulladásos állapotokban felszabaduló citokinek komplex, egymástól függő hálózatának része [7]. Egészséges felnőtteknél az IL-6 koncentrációja a plazmában <10 pg/ml [8]. Az IL-6 különösen fontos krónikus gyulladásos állapotokban, például reumás ízületi gyulladásban, gyulladásos bélbetegségben, Castlemann-kórban, vérképzőszervi betegségekben és fizikai megterhelés, például műtét vagy kemoterápia után. Az IL-6 szérumszintjének és/vagy daganatos megnövekedett szintje számos rosszindulatú betegségben is megfigyelhető, mind a vérképzőszervi rosszindulatú daganatokban, mind a szolid daganatokban, beleértve az emlő-, méhnyak-, nyelőcső-, fej-nyak-, petefészek-, prosztata-, kolorektális, hasnyálmirigy-, hepatocelluláris, epehólyag, nem kissejtes tüdőrák és mielóma multiplex, ami a rák immunológiai érintettségét tükrözi. Számos tanulmány kimutatta, hogy az IL-6 a túlélés prognosztikai mutatója, valamint számos ráktípus esetén prediktív a terápiára adott válaszként [9, 10]. A magas IL-6 szint általában gyengébb kimenetelhez és súlyosabb tünetekhez kapcsolódik a rák tekintetében, valamint a rákellenes gyógyszerrezisztencia kialakulásához [11, 12].

Azok az endogén mechanizmusok, amelyek megakadályozzák vagy semlegesítik a túlzott gyulladásos reakciókat, új terápiás lehetőségekhez vezethetnek.

A transzkután elektromos neurostimuláció (TENS) a fájdalomcsillapítás nem invazív fizioterápiás forrása, de ennek az eszköznek a vérben a gyulladást okozó citokinek csökkentésében való hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok nem egyértelműek.

A TENS egy olyan stratégia, amely lehetővé teszi a perifériás érrendszerrel vagy az autonóm idegrendszerrel való interakciót.

A vagus ideg az autonóm idegrendszer paraszimpatikus részlegének fő idege. A vagus ideg szabályozza a metabolikus homeosztázist a szívfrekvencia, a gyomor-bélrendszer mozgékonyságának és szekréciójának, a hasnyálmirigy endokrin és exokrin szekréciójának, a máj glükóztermelésének és sok más zsigeri funkciónak az agytörzs feletti szabályozásával. Ezenkívül a vagus ideg afferens és efferens ágai egy neurális reflexmechanizmus (a gyulladásos reflex) részét képezik, amely szabályozza a veleszületett immunválaszokat és a gyulladást a kórokozó invázió és a szövetkárosodás során [1, 2, 3]. A veleszületett immunválaszokat a kórokozókhoz kapcsolódó és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták aktiválják. A downstream jelátviteli kaszkádok aktiválása a tumor nekrózis faktor (TNF), az IL-6 és más gyulladásos citokinek fokozott termelését és felszabadulását eredményezi. Ezek szerepet játszanak az extracelluláris patogén kiürülésben, az értágulatban, a neutrofilek toborzásában, a megnövekedett vaszkuláris permeabilitásban és az akut fázisú fehérjék, például a C-reaktív protein (CRP) és a koagulációs molekulák indukciójában. A proinflammatorikus progressziót kiegyensúlyozza az IL-10, a TGF-ß és más gyulladásgátló molekulák felszabadulása.

Az immunrendszer és az agy közötti kommunikáció létfontosságú a gyulladás gyulladásos reflex általi szabályozásában (az afferens vagus idegi jelátvitel, amelyet citokinek vagy kórokozó-eredetű termékek aktiválnak, funkcionálisan összefügg a gyulladást okozó citokintermelés efferens vagus ideg által közvetített szabályozásával és gyulladás) [2, 3]. A gyulladásos reflex egy fiziológiai mechanizmus, amelyen keresztül az idegrendszer fenntartja az immunológiai homeosztázist a veleszületett és adaptív immunitás modulálásával. Ennek a gyulladásos reflexnek a hiánya túlzott immunválaszokhoz és citokin toxicitáshoz vezet. Kimutatható, hogy a kollagén által kiváltott ízületi gyulladás súlyossága csökkenthető a kolinerg gyulladáscsökkentő útvonal neurostimulációjával, ami alátámasztja ennek a megközelítésnek az emberi gyulladásos betegségekben való tesztelésének indokát [4]. Koopman et al. kimutatták, hogy az epilepsziás rohamok gyakoriságát csökkentő vagus ideg stimuláció (legfeljebb napi négyszer) hatással volt a rheumatoid arthritis aktivitására is. A vagus ideg stimulációja szignifikánsan gátolta a TNF termelést akár 84 napig [5]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vagus ideg stimulációja modulálja a TNF-termelést és csökkenti a gyulladást emberben. Gürgen et al. azt találták, hogy a gyulladást elősegítő citokinek kifejezett csökkenése a dermisben a vagus ideg-stimulációs csoportban arra utal, hogy a TENS lerövidítette a gyógyulási folyamatot azáltal, hogy gátolta a gyulladásos fázist egy sebgyógyulási állatmodellben a gyulladást elősegítő citokinek expressziós szintjét illetően. 13]. Vizsgálni kívánjuk a perioperatív vagus ideg stimuláció hatását a Ducest Neurostimulator V alkalmazásával Whipple műtéten (pancreaticoduodenectomián) átesett betegeknél.