Efeito da Neuroestimulação Perioperatória em Pacientes Submetidos à Operação de Whipple (pancreaticoduodenectomia) na Resposta Inflamatória Pós-Cirúrgica Aguda [ENSWAPI-trial]

Após a cirurgia, a inflamação normalmente é um evento equilibrado, que é resolvido em tempo hábil. Mas, a regulação imune interrompida pode resultar em atividade pró-inflamatória contínua de citocinas e inflamação excessiva ou crônica. No caso de grandes intervenções cirúrgicas, a reação inflamatória não se limita à área da cirurgia, mas ocorre sistemicamente por meio de vários mediadores. As citocinas IL-1, TNF-α e IL-6, formadas pelos leucócitos, são responsáveis ​​por sintomas clínicos associados como febre, fadiga e mal-estar geral. Ao atravessar a barreira hematoencefálica, a IL-6 inicia a síntese da prostaglandina E2 (PGE2) e a IL-6 também facilita a mobilização de energia nos tecidos muscular e adiposo. A liberação de proteínas de fase aguda dos hepatócitos do fígado também é realizada por meio de citocinas. Estes incluem o fibrinogênio e a proteína C-reativa (PCR), que estão envolvidos na remoção de microorganismos inseridos com opsonização e fixação do complemento. No entanto, se muitas dessas citocinas estiverem presentes ou se forem liberadas por períodos prolongados, isso pode levar a um processo inflamatório intensificado, também chamado de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), se determinados critérios forem atendidos. Esses critérios incluem ativação sistêmica da cascata de coagulação, coagulação intravascular disseminada (DIC), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) e Falência de Múltiplos Órgãos (MOF). No pior dos casos, isso termina com a morte do paciente. Para evitar a destruição pelo próprio sistema imunológico, os mediadores pró-inflamatórios são liberados apenas por um curto período de tempo. Além disso, o organismo forma mediadores anti-inflamatórios como o Fator Transformador de Crescimento Beta (TGF-ß) e a IL-10, que é formada pelo subtipo TH2 de linfócitos T CD4 positivos. Eles neutralizam o processo inflamatório regulando negativamente a resposta imune e, assim, limitando a destruição do tecido.

Um sistema imunológico em bom funcionamento é essencial para a cirurgia. A interação de inflamação e anti-inflamação garante a destruição do tecido destruído e evita que microrganismos penetrantes desenvolvam uma infecção. Uma reação pró-inflamatória excessiva pode levar a uma SIRS, uma forte imunossupressão pós-operatória possivelmente reativa facilita a penetração de microorganismos patológicos e, portanto, predispõe à infecção. Infelizmente, complicações pós-operatórias infecciosas e não infecciosas ocorrem apesar do tratamento preventivo com antibióticos imediatamente antes ou durante o tratamento cirúrgico e até agora foram tratadas após sua ocorrência durante o período de recuperação pós-operatória.

Uma análise da morbidade pós-operatória associada à inflamação em cirurgia pancreática (banco de dados próprio (n=275)) mostrou o desenvolvimento de sepse pós-operatória em 4% (n=11), que tinha foco abdominal em 2,9% (n=8) e outros localizações em 1,1% (n=3). Foi relatado que pneumonia pós-operatória ocorre após a ressecção pancreática em 1-6% dos casos e tem sido associada tanto à fístula pancreática quanto ao esvaziamento gástrico retardado (DGE), e tem sido relatada como associada a uma mortalidade muito alta em 90 dias [ 6]. A IL-6 é um importante mediador da inflamação, e é importante elucidar que a IL-6 faz parte de uma rede complexa e interdependente de citocinas liberadas em condições inflamatórias [7]. Em adultos saudáveis, as concentrações de IL-6 no plasma são <10 pg/ml [8]. A IL-6 é particularmente importante em condições inflamatórias crônicas, como artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doença de Castlemann, doenças hematopoiéticas e após estresse físico, como cirurgia ou quimioterapia. Níveis aumentados de IL-6 sérico e/ou tumoral também são observados em várias condições malignas, tanto malignidades hematopoiéticas quanto tumores sólidos, incluindo mama, cervical, esôfago, cabeça e pescoço, ovário, próstata, colorretal, pancreático, hepatocelular, vesícula biliar, câncer de pulmão de células não pequenas e mieloma múltiplo, refletindo o envolvimento imunológico no câncer. Vários estudos mostraram que a IL-6 é um indicador prognóstico de sobrevida, bem como preditivo em resposta à terapia em muitos tipos de câncer [9, 10]. Um alto nível de IL-6 geralmente está associado a um pior resultado e a sintomas mais graves em relação ao câncer, bem como ao desenvolvimento de resistência a medicamentos anti-câncer [11, 12].

Mecanismos endógenos que previnem ou neutralizam reações pró-inflamatórias excessivas podem levar a novas opções terapêuticas.

A neuroestimulação elétrica transcutânea (TENS) é um recurso fisioterapêutico não invasivo para o manejo da dor, mas as evidências sobre a eficácia desse dispositivo na redução de citocinas pró-inflamatórias no sangue não são claras.

A TENS é uma estratégia que permite a interação com o sistema vascular periférico ou com o sistema nervoso autônomo.

O nervo vago é o principal nervo da divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo. O nervo vago regula a homeostase metabólica controlando a frequência cardíaca, a motilidade e a secreção gastrointestinal, a secreção pancreática endócrina e exócrina, a produção hepática de glicose e muitas outras funções viscerais no tronco cerebral. Além disso, os ramos aferentes e eferentes do nervo vago fazem parte de um mecanismo de reflexo neural (o reflexo inflamatório) que controla as respostas imunes inatas e a inflamação durante a invasão de patógenos e lesão tecidual [1, 2, 3]. As respostas imunes inatas são ativadas por padrões moleculares associados a patógenos e associados a perigos. A ativação das cascatas de sinalização a jusante resulta no aumento da produção e liberação do fator de necrose tumoral (TNF), IL-6 e outras citocinas pró-inflamatórias. Estes estão implicados na eliminação de patógenos extracelulares, vasodilatação, recrutamento de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e indução de proteínas de fase aguda, como a proteína C-reativa (PCR) e moléculas de coagulação. A progressão pró-inflamatória é equilibrada pela liberação de IL-10, TGF-ß e outras moléculas anti-inflamatórias.

A comunicação entre o sistema imunológico e o cérebro é vital para controlar a inflamação pelo reflexo inflamatório (a sinalização do nervo vago aferente, que é ativada por citocinas ou produtos derivados de patógenos, está funcionalmente associada à regulação mediada pelo nervo vago eferente da produção de citocinas pró-inflamatórias e inflamação) [2, 3]. O reflexo inflamatório é um mecanismo fisiológico através do qual o sistema nervoso mantém a homeostase imunológica modulando a imunidade inata e adaptativa. A ausência desse reflexo inflamatório leva a respostas imunes excessivas e toxicidade de citocinas. Pode ser demonstrado que a gravidade da artrite induzida por colágeno pode ser reduzida pela neuroestimulação da via anti-inflamatória colinérgica, apoiando a justificativa para testar essa abordagem em distúrbios inflamatórios humanos [4]. Koopman et ai. mostraram que a estimulação do nervo vago (até quatro vezes ao dia) para a redução da frequência de crises epilépticas teve um efeito também na atividade da artrite reumatóide. A estimulação do nervo vago inibiu significativamente a produção de TNF por até 84 dias [5]. Esses resultados estabelecem que a estimulação do nervo vago modula a produção de TNF e reduz a inflamação em humanos. Guergen et al. descobriram que reduções distintas de citocinas pró-inflamatórias observadas na derme no grupo de estimulação do nervo vago sugerem que TENS encurtou o processo de cicatrização inibindo a fase de inflamação em um modelo animal na cicatrização de feridas em termos dos níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias [ 13]. Pretendemos investigar o efeito da estimulação perioperatória do nervo vago pela aplicação do Neuroestimulador V da Ducest em pacientes submetidos à operação de Whipple (pancreatoduodenectomia).