Effetto della neurostimolazione perioperatoria in pazienti sottoposti a intervento di Whipple (pancreaticoduodenectomia) sulla risposta infiammatoria postoperatoria acuta [studio ENSWAPI]

Dopo l'intervento chirurgico, l'infiammazione normalmente è un evento equilibrato, che si risolve in modo tempestivo. Tuttavia, la regolazione immunitaria interrotta può provocare una continua attività delle citochine proinfiammatorie e un'infiammazione eccessiva o cronica. Nel caso di interventi chirurgici importanti, la reazione infiammatoria non è limitata all'area chirurgica, ma avviene a livello sistemico tramite vari mediatori. Le citochine IL-1, TNF-α e IL-6, che sono formate dai leucociti, sono responsabili dei sintomi clinici associati come febbre, affaticamento e sensazione generale di malessere. Attraversando la barriera emato-encefalica, IL-6 avvia la sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) e IL-6 facilita anche le mobilitazioni energetiche nei muscoli e nel tessuto adiposo. Anche il rilascio di proteine ​​della fase acuta dagli epatociti del fegato viene effettuato tramite citochine. Questi includono il fibrinogeno e la proteina C-reattiva (CRP), che sono coinvolti nella rimozione dei microrganismi entrati con opsonizzazione e fissazione del complemento. Tuttavia, se sono presenti troppe di queste citochine o se vengono rilasciate per periodi prolungati, ciò può portare a un processo infiammatorio intensificato, chiamato anche sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) se vengono soddisfatti determinati criteri. Questi criteri includono l'attivazione sistemica della cascata della coagulazione, la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e l'insufficienza multiorgano (MOF). Nel peggiore dei casi, questo finisce con la morte del paziente. Per evitare la distruzione da parte del proprio sistema immunitario, i mediatori pro-infiammatori vengono rilasciati solo per un breve periodo. Inoltre, l'organismo forma mediatori antinfiammatori come il Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß) e IL-10, che è formato dal sottotipo TH2 dei linfociti T CD4 positivi. Contrastano il processo infiammatorio riducendo la risposta immunitaria e limitando così la distruzione del tessuto.

Un sistema immunitario ben funzionante è essenziale per la chirurgia. L'interazione di infiammazione e anti-infiammazione garantisce la distruzione del tessuto distrutto e impedisce ai microrganismi penetranti di sviluppare un'infezione. Un'eccessiva reazione pro-infiammatoria può portare ad una SIRS, una forte immunosoppressione post-operatoria eventualmente reattiva facilita la penetrazione di microrganismi patologici e quindi predispone all'infezione. Sfortunatamente, le complicanze postoperatorie postoperatorie infettive e non infettive si verificano nonostante il trattamento preventivo con antibiotici immediatamente prima o durante il trattamento chirurgico e finora sono state trattate al loro verificarsi durante il periodo di recupero postoperatorio.

Un'analisi sulla morbilità postoperatoria associata all'infiammazione nella chirurgia pancreatica (database proprio (n=275)) ha mostrato lo sviluppo di sepsi postoperatoria nel 4% (n=11), con focolai addominali nel 2,9% (n=8) e altri localizzazioni nell'1,1% (n=3). È stato segnalato che la polmonite postoperatoria si verifica dopo la resezione pancreatica nell'1-6% dei casi ed è stata associata sia alla fistola pancreatica che allo svuotamento gastrico ritardato (DGE), ed è stata segnalata essere associata a una mortalità molto elevata a 90 giorni. 6]. IL-6 è un importante mediatore dell'infiammazione ed è importante chiarire che IL-6 fa parte di una rete complessa e interdipendente di citochine rilasciate in condizioni infiammatorie [7]. Negli adulti sani, le concentrazioni di IL-6 nel plasma sono <10 pg/ml [8]. L'IL-6 è particolarmente importante nelle condizioni infiammatorie croniche come l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, la malattia di Castlemann, le malattie ematopoietiche e dopo stress fisico come la chirurgia o la chemioterapia. Livelli aumentati di IL-6 sierica e/o tumorale si osservano anche in una serie di condizioni maligne, sia neoplasie ematopoietiche che tumori solidi tra cui mammella, cervice uterina, esofagea, testa e collo, ovaie, prostata, colorettale, pancreatico, epatocellulare, cistifellea, carcinoma polmonare non a piccole cellule e mieloma multiplo, che riflettono il coinvolgimento immunologico nel cancro. Diversi studi hanno dimostrato che l'IL-6 è un indicatore prognostico di sopravvivenza e predittivo in risposta alla terapia in molti tipi di cancro [9, 10]. Un livello elevato di IL-6 è generalmente associato a un esito peggiore e a sintomi più gravi per quanto riguarda il cancro, nonché allo sviluppo di resistenza ai farmaci antitumorali [11, 12].

I meccanismi endogeni che prevengono o neutralizzano reazioni proinfiammatorie eccessive potrebbero portare a nuove opzioni terapeutiche.

La neurostimolazione elettrica transcutanea (TENS) è una risorsa fisioterapica non invasiva per la gestione del dolore, ma le prove sull'efficacia di questo dispositivo nel ridurre le citochine proinfiammatorie nel sangue non sono chiare.

La TENS è una strategia che consente l'interazione con il sistema vascolare periferico o con il sistema nervoso autonomo.

Il nervo vago è il nervo principale della divisione parasimpatica del sistema nervoso autonomo. Il nervo vago regola l'omeostasi metabolica controllando la frequenza cardiaca, la motilità e la secrezione gastrointestinale, la secrezione pancreatica endocrina ed esocrina, la produzione epatica di glucosio e molte altre funzioni viscerali sul tronco encefalico. Inoltre, i rami afferenti ed efferenti del nervo vago fanno parte di un meccanismo di riflesso neurale (il riflesso infiammatorio) che controlla le risposte immunitarie innate e l'infiammazione durante l'invasione di agenti patogeni e lesioni tissutali [1, 2, 3]. Le risposte immunitarie innate sono attivate da modelli molecolari associati ai patogeni e associati al pericolo. L'attivazione delle cascate di segnalazione a valle determina un aumento della produzione e del rilascio del fattore di necrosi tumorale (TNF), IL-6 e altre citochine proinfiammatorie. Questi sono implicati nella clearance dei patogeni extracellulari, nella vasodilatazione, nel reclutamento dei neutrofili, nell'aumento della permeabilità vascolare e nell'induzione delle proteine ​​della fase acuta, come la proteina C-reattiva (PCR) e delle molecole della coagulazione. La progressione proinfiammatoria è bilanciata dal rilascio di IL-10, TGF-ß e altre molecole antinfiammatorie.

La comunicazione tra il sistema immunitario e il cervello è vitale per controllare l'infiammazione mediante il riflesso infiammatorio (la segnalazione del nervo vago afferente, che è attivata da citochine o prodotti derivati ​​da agenti patogeni, è funzionalmente associata alla regolazione mediata dal nervo vago efferente della produzione di citochine proinfiammatorie e infiammazione) [2, 3]. Il riflesso infiammatorio è un meccanismo fisiologico attraverso il quale il sistema nervoso mantiene l'omeostasi immunologica modulando l'immunità innata e adattativa. L'assenza di questo riflesso infiammatorio porta a risposte immunitarie eccessive e tossicità da citochine. Si potrebbe dimostrare che la gravità dell'artrite indotta da collagene può essere ridotta dalla neurostimolazione della via antinfiammatoria colinergica, supportando la logica per testare questo approccio nei disturbi infiammatori umani [4]. Koopmann et al. hanno dimostrato che la stimolazione del nervo vago (fino a quattro volte al giorno) per la riduzione della frequenza delle crisi epilettiche ha avuto effetto anche sull'attività dell'artrite reumatoide. La stimolazione del nervo vago ha inibito significativamente la produzione di TNF fino a 84 giorni [5]. Questi risultati stabiliscono che la stimolazione del nervo vago modula la produzione di TNF e riduce l'infiammazione negli esseri umani. Gürgen et al. hanno scoperto che le diminuzioni distintive delle citochine pro-infiammatorie osservate nel derma nel gruppo di stimolazione del nervo vago suggeriscono che la TENS ha accorciato il processo di guarigione inibendo la fase infiammatoria in un modello animale sulla guarigione della ferita in termini di livelli di espressione delle citochine pro-infiammatorie. 13]. Intendiamo studiare l'effetto della stimolazione perioperatoria del nervo vago mediante l'applicazione del Neurostimolatore V di Ducest in pazienti sottoposti a intervento di Whipple (pancreaticoduodenectomia).