Whipple 手术（胰十二指肠切除术）患者围手术期神经刺激对急性术后炎症反应的影响 [ENSWAPI-试验]

手术后，炎症通常是一个平衡事件，会及时解决。 但是，免疫调节中断会导致持续的促炎细胞因子活性和过度或慢性炎症。 在重大手术干预的情况下，炎症反应不仅限于手术区域，而是通过各种介质全身发生。 由白细胞形成的细胞因子 IL-1、TNF-α 和 IL-6 会导致相关的临床症状，如发烧、疲劳和一般的不适感。 通过穿过血脑屏障，IL-6 启动前列腺素 E2 (PGE2) 的合成，IL-6 还促进肌肉和脂肪组织中的能量动员。 急性期蛋白从肝脏肝细胞的释放也受细胞因子的影响。 这些包括纤维蛋白原和 C 反应蛋白 (CRP)，它们通过调理作用和补体固定参与清除进入的微生物。 然而，如果这些细胞因子过多或释放时间过长，则可能导致炎症过程加剧，如果满足某些标准，也称为全身炎症反应综合征 (SIRS)。 这些标准包括凝血级联反应的全身激活、弥散性血管内凝血 (DIC)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和多器官衰竭 (MOF)。 在最坏的情况下，这会以患者死亡告终。 为了避免被自身免疫系统破坏，促炎介质只会在短时间内释放。 此外，生物体形成抗炎介质，例如转化生长因子 Beta (TGF-ß) 和 IL-10，后者由 CD4 阳性 T 淋巴细胞的 TH2 亚型形成。 它们通过下调免疫反应来抵消炎症过程，从而限制组织的破坏。

功能良好的免疫系统对于手术至关重要。 炎症和抗炎的相互作用确保破坏组织的破坏并防止穿透的微生物发展为感染。 过度的促炎反应可导致 SIRS，可能是反应性强的术后免疫抑制促进病理微生物的渗透，从而易于感染。 不幸的是，尽管在手术治疗前或手术治疗期间立即使用抗生素进行预防性治疗，但术后感染性和非感染性术后并发症仍会发生，并且迄今为止在术后恢复期发生时已得到治疗。

对胰腺手术中与炎症相关的术后发病率的分析（自己的数据库 (n=275)）显示术后脓毒症的发生率为 4% (n=11)，其中腹部病灶为 2.9% (n=8) 和其他本地化率为 1.1% (n=3)。 据报道，1-6% 的病例在胰腺切除术后发生术后肺炎，并与胰瘘和胃排空延迟 (DGE) 有关，并且据报道与非常高的 90 天死亡率有关 [ 6]. IL-6 是炎症的主要介质，重要的是要阐明 IL-6 是炎症条件下释放的复杂、相互依赖的细胞因子网络的一部分 [7]。 在健康成人中，血浆中的 IL-6 浓度低于 10 pg/ml [8]。 IL-6 在类风湿性关节炎、炎症性肠病、Castlemann 病、造血系统疾病等慢性炎症性疾病以及手术或化疗等身体应激后尤其重要。 血清和/或肿瘤 IL-6 水平升高也见于许多恶性疾病，包括造血系统恶性肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌、宫颈癌、食道癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆囊癌、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤，反映了癌症的免疫参与。 几项研究表明 IL-6 是生存的预后指标，也是许多类型癌症治疗反应的预测指标 [9、10]。 高 IL-6 水平通常与较差的结果和更严重的癌症症状以及抗癌药物耐药性的发展有关 [11, 12]。

防止或中和过度促炎反应的内源性机制可能会带来新的治疗选择。

经皮神经电刺激 (TENS) 是一种用于疼痛管理的非侵入性理疗资源，但有关该设备在减少血液中促炎细胞因子方面有效性的证据尚不清楚。

TENS 是一种允许与外周血管系统或自主神经系统相互作用的策略。

迷走神经是自主神经系统副交感神经分支的主要神经。 迷走神经通过控制心率、胃肠运动和分泌、胰腺内分泌和外分泌、肝葡萄糖产生以及脑干的许多其他内脏功能来调节代谢稳态。 此外，迷走神经的传入和传出分支是神经反射机制（炎症反射）的一部分，该机制在病原体入侵和组织损伤期间控制先天免疫反应和炎症 [1、2、3]。 先天免疫反应由病原体相关和危险相关的分子模式激活。 下游信号级联的激活导致肿瘤坏死因子 (TNF)、IL-6 和其他促炎细胞因子的产生和释放增加。 这些与细胞外病原体清除、血管扩张、中性粒细胞募集、血管通透性增加和急性期蛋白（如 C 反应蛋白 (CRP)）和凝血分子的诱导有关。 促炎进展通过释放 IL-10、TGF-ß 和其他抗炎分子来平衡。

免疫系统和大脑之间的交流对于通过炎症反射控制炎症至关重要（由细胞因子或病原体衍生产物激活的传入迷走神经信号，在功能上与传出迷走神经介导的促炎细胞因子产生和调节有关）炎症）[2, 3]。 炎症反射是一种生理机制，神经系统通过调节先天免疫和适应性免疫来维持免疫稳态。 缺乏这种炎症反射会导致过度的免疫反应和细胞因子毒性。 可以证明，胶原蛋白诱导的关节炎的严重程度可以通过胆碱能抗炎通路的神经刺激来减轻，支持在人类炎症性疾病中测试这种方法的基本原理 [4]。 库普曼等人。已经表明，用于减少癫痫发作频率的迷走神经刺激（每天最多四次）对类风湿性关节炎的活动也有影响。 迷走神经刺激显着抑制 TNF 的产生长达 84 天 [5]。 这些结果证实迷走神经刺激调节 TNF 的产生并减少人类的炎症。 居尔根等人。发现在迷走神经刺激组的真皮中观察到的促炎细胞因子显着减少表明 TENS 通过抑制伤口愈合动物模型中促炎细胞因子表达水平的炎症阶段来缩短愈合过程 [ 13]。 我们打算通过 Ducest 的神经刺激器 V 研究围手术期迷走神经刺激对接受 Whipple 手术（胰十二指肠切除术）的患者的影响。