KCNJ11関連の中等度発達遅延、てんかんおよび新生児糖尿病（iDEND）症候群における神経発達転帰に対するスルホニル尿素の影響 (iDEND)
KCNJ11 遺伝子の V59M 変異による中等度発達遅延、てんかんおよび新生児糖尿病 (iDEND) 症候群患者の神経発達転帰に対するスルホニル尿素療法開始のタイミングの影響
この観察研究の目的は、KCNJ11遺伝子のV59M変異によるiDEND（発達遅延、てんかん、新生児糖尿病）患者の神経発達に対する糖尿病薬グリベンクラミド（グリブリド）の影響について学ぶことです。 それが答えようとしている主な問題は、生後 6 か月以内にスルホニル尿素 (SU) 療法を開始すると、生後 6 か月以降に治療を開始する場合と比較して、影響を受けた個人の神経発達転帰が改善されるかどうかです。
参加者は、親と教師による標準化されたアンケートの完了を含む神経発達評価を受け、可能な場合は対面での神経心理学的テストを受けます。
研究者は、SU 療法を開始した生後 6 か月未満の個人と、生後 6 か月を超えて開始した個人のこれらの標準化されたテストの結果を比較します。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
膵臓における KATP チャネルの役割 KATP チャネルは、4 つの細孔形成 Kir6.2 サブユニット (KCNJ11 遺伝子によってコードされる) と 4 つの調節 SUR1 サブユニット (ABCC8 遺伝子によってコードされる) で構成されています。 膵臓では、KATP チャネルがグルコース刺激によるインスリン分泌において中心的な役割を果たします。
KATP チャネルの変異は、経口スルホニル尿素で治療できる新生児糖尿病を引き起こします。 200,000 人の生児出生に約 1 人の割合で発生します。 新生児糖尿病は単一遺伝子異常によるもので、KCNJ11 および ABCC8 遺伝子の変異が最も一般的な原因です。 これらは、患者の 90% 以上がインスリン治療から経口スルホニル尿素に切り替えることができるため、診断が重要です。
中枢神経系の特徴は、KATP 変異による新生児糖尿病患者に発生します。
KCNJ11 遺伝子に変異がある患者の約 20% は、明白な重度の神経学的表現型を持っています。 これは、脳内の KATP チャネルの発現と一致しています。 表現型/遺伝子型の関係があります。 V59M 変異を持つほとんどの患者は、中等度の発達遅延と実質的な知的障害を伴う中間 DEND 症候群 (iDEND - 発達遅延、てんかんおよび新生児糖尿病) を患っています。 DEND 症候群は、重度の発達遅滞と生後 12 か月以内に診断されたてんかんが特徴です。 iDEND 症候群の人は、多動性、衝動性、不注意、視覚運動能力の障害も示します。 V59M 変異を持つ個人では、自閉症 (言語および社会的相互作用の障害、および制限された/反復的な行動を含む)、ADHD、および不安障害が報告されています。 V59M変異を持つマウスモデルは、ヒトに見られる活動亢進表現型を再現しています。 これらの発見は、神経発達における KATP チャネルの役割の可能性を示唆しています。
以前の研究では、より早期に治療を開始すると、CNS の結果がより良好になることが示唆されています。スルホニル尿素。 スルホニル尿素療法は、脳灌流パターンの変化、特に小脳灌流の改善にも関連しています。 スルホニル尿素療法の開始のタイミングは重要であると思われます。ある研究では、V59M/A 変異を有する患者における、スルホニル尿素による治療の開始年齢と視覚運動統合テスト (神経運動協調課題) の成績との間に逆相関があることが示されました。 別の前向き研究では、KATP チャネルの変異が混在している患者グループ (そのうちの 1 つだけが V59M でした) の神経学的および精神運動機能の改善が示されました。この改善は、若い患者ほど大きかった。
若い患者の神経学的改善が大きい理由は、生後 6 か月の脳の神経可塑性が大きいことに関連している可能性があります。この場合、KATP チャネル新生児糖尿病の遺伝子診断を早期に行い、できるだけ早く患者をスルホニル尿素療法に移すことが重要です。
その臨床的重要性にもかかわらず、これまでのところ、スルホニル尿素による最初の治療の年齢が V59M 変異を有する患者の神経発達転帰に影響を与えるかどうかについての正式な研究はありません。
標的：
スルホニル尿素による早期治療が、KCNJ11 遺伝子に V59M 変異を有する患者の神経発達転帰を改善するかどうかを確立すること。
目的:
- これまでに報告された V59M 変異を持つ個人の最大の国際コホートを特定し、採用すること。
- 標準化された有効なアンケートと評価を使用して、これらの患者の神経発達表現型を特徴付けます。
- 生後 6 か月以内に SU による治療を開始した人と 6 か月以降に治療を開始した人の転帰を比較すること。
方法:
データ収集フォームは、親/介護者のレポートおよび/またはメモのレビュー +/- 臨床観察を使用して、臨床医/研究者によって完成されます。 各参加者の学習手順は次のとおりです。
- 主要なマイルストーンを含む標準的な病歴、周産期および社会歴
発達評価（下記参照）
- ICD-10 / DSM-IV / Vの精神医学的診断を確立するための発達と幸福の評価（DAWBA）および5つの主要分野（多動性、感情的、行動上の問題、仲間関係、向社会的行動）と全体的な影響。 DAWBA と SDQ は、情報提供者 (通常は保護者と教師) と、11 歳以上で回答可能な患者自身に与えられる、標準化された検証済みのアンケートです。 これらはオンラインで完了することができ、大規模な人口調査から得られた標準データが利用可能です。
- Leiter-3 International Performance Scale 試験官も子供も話す必要がなく、子供が読み書きする必要もない認知バッテリー。 このテストは非言語的であるため、認知遅延、不利な立場にある、非言語的または非英語を話す、発話または聴覚障害、運動障害、ADHDまたは自閉症と診断されている子供および青年に特に適しています。 サブテストの IQ スコアとスケーリングされたスコアを提供します。
- CCC-2 (Children's Communication Checklist) - 4 歳から 16 歳の子供のコミュニケーションの問題を特定するために使用される保護者向けアンケート。
データ分析：
患者は、SU治療の開始に基づいて2つのグループに分けられます（1）> 6か月および（2）<6か月。 可能な場合、上記のテストのスコアは、標準母集団データを使用して SD スコアに変換されます。 ノンパラメトリック統計手法を使用して 2 つのグループの結果を比較し、同じ突然変異について、治療を開始する年齢が発達遅延、精神病理学、および影響の程度に影響を与えるかどうかを確認します。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Dr Pamela Bowman, MBBS MSc PhD
- メール：P.Bowman@exeter.ac.uk
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 現在の年齢が2歳以上
- KCNJ11 遺伝子の V59M 変異のヘテロ接合体
- 経口スルホニル尿素療法への移行に成功
- 参加希望
除外基準:
- 経口スルホニル尿素療法に決して移行できない
- 参加したくない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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早期のSU治療
KCNJ11 遺伝子の V59M 変異による永続性新生児糖尿病 (PNDM) を患い、生後 12 か月以内にスルホニル尿素療法を開始した患者。
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グリベンクラミド・グリブリド
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後期SU治療
KCNJ11 遺伝子の V59M 変異による永続性新生児糖尿病 (PNDM) を患い、生後 12 か月を超えてスルホニル尿素の投与を開始した患者。
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グリベンクラミド・グリブリド
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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神経発達障害および精神障害の数と種類
時間枠：採用後2年以内
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Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) による測定
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採用後2年以内
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神経発達および精神医学的罹患率による困難のレベル
時間枠：採用後2年以内
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強みと難しさアンケート (SDQ) の合計難しさスコアによって測定されます。
スコアの範囲は 0 ～ 40 で、スコアが高いほど難易度が高いことを示します。
スコアは、分析の目的で標準母集団データを使用して Z スコアに変換されます。
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採用後2年以内
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日常生活への影響
時間枠：採用後2年以内
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SDQ 影響スコアによって測定されます。
スコアは、保護者と自己申告の場合は 0 ～ 10、教師のレポートの場合は 0 ～ 6 の範囲で、スコアが高いほど困難が大きいことを示します。
スコアは、分析の目的で標準母集団データを使用して Z スコアに変換されます。
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採用後2年以内
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IQスコア
時間枠：採用後3年以内
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Leiter-3 International Performance Scale による測定
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採用後3年以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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主なマイルストーン
時間枠：採用後2年以内
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親のレポート/臨床記録のレビューによって測定
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採用後2年以内
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コミュニケーションの問題
時間枠：採用後3年以内
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保護者/保護者が採点した 70 項目で構成される、子供のコミュニケーション チェックリスト 2 (CCC-2) アンケートによって測定されます。
スコアが低いほど、コミュニケーションが困難であることを示します。
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採用後3年以内
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多動性、感情的な問題、行為の問題、仲間関係、向社会的行動。
時間枠：採用後2年以内
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SDQ サブセクションで測定。
各サブセクションのスコアは 0 ～ 10 の範囲で、スコアが高いほど困難が大きいことを示します。ただし、スコアが低いほど困難が大きいことを示す向社会性スコアは除きます。
スコアは、分析の目的で標準母集団データを使用して Z スコアに変換されます。
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採用後2年以内
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Prof Andrew Hattersley、University of Exeter / Royal Devon University Healthcare Trust
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
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- Clark RH, McTaggart JS, Webster R, Mannikko R, Iberl M, Sim XL, Rorsman P, Glitsch M, Beeson D, Ashcroft FM. Muscle dysfunction caused by a KATP channel mutation in neonatal diabetes is neuronal in origin. Science. 2010 Jul 23;329(5990):458-61. doi: 10.1126/science.1186146. Epub 2010 Jul 1.
- Mlynarski W, Tarasov AI, Gach A, Girard CA, Pietrzak I, Zubcevic L, Kusmierek J, Klupa T, Malecki MT, Ashcroft FM. Sulfonylurea improves CNS function in a case of intermediate DEND syndrome caused by a mutation in KCNJ11. Nat Clin Pract Neurol. 2007 Nov;3(11):640-5. doi: 10.1038/ncpneuro0640.
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- Shah RP, Spruyt K, Kragie BC, Greeley SA, Msall ME. Visuomotor performance in KCNJ11-related neonatal diabetes is impaired in children with DEND-associated mutations and may be improved by early treatment with sulfonylureas. Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):2086-8. doi: 10.2337/dc11-2225. Epub 2012 Aug 1.
- Beltrand J, Elie C, Busiah K, Fournier E, Boddaert N, Bahi-Buisson N, Vera M, Bui-Quoc E, Ingster-Moati I, Berdugo M, Simon A, Gozalo C, Djerada Z, Flechtner I, Treluyer JM, Scharfmann R, Cave H, Vaivre-Douret L, Polak M; GlidKir Study Group. Sulfonylurea Therapy Benefits Neurological and Psychomotor Functions in Patients With Neonatal Diabetes Owing to Potassium Channel Mutations. Diabetes Care. 2015 Nov;38(11):2033-41. doi: 10.2337/dc15-0837. Epub 2015 Oct 5. Erratum In: Diabetes Care. 2016 Jan;39(1):175.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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