Impacto de las sulfonilureas en los resultados del desarrollo neurológico en el síndrome de retraso intermedio del desarrollo, epilepsia y diabetes neonatal (iDEND) relacionado con KCNJ11 (iDEND)

Fondo:

El papel del canal KATP en el páncreas El canal KATP está formado por 4 subunidades Kir6.2 formadoras de poros (codificadas por el gen KCNJ11) y 4 subunidades reguladoras SUR1 (codificadas por el gen ABCC8). En el páncreas, el canal KATP juega un papel central en la secreción de insulina estimulada por glucosa.

Las mutaciones del canal KATP causan diabetes neonatal que puede tratarse con sulfonilureas orales La diabetes neonatal se define como la diabetes que ocurre en los primeros 6 meses de vida; tiene una incidencia de aproximadamente 1 en 200.000 nacidos vivos. La diabetes neonatal se debe a un defecto monogénico y las mutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8 son la causa más frecuente. Es importante diagnosticarlos, ya que más del 90 % de los pacientes pueden cambiar del tratamiento con insulina a una sulfonilurea oral con una mejora resultante en el control glucémico que se mantiene a largo plazo.

Las características del sistema nervioso central ocurren en pacientes con diabetes neonatal debido a mutaciones en KATP.

Alrededor del 20% de los pacientes con mutaciones en el gen KCNJ11 tienen un fenotipo neurológico severo manifiesto. Esto es consistente con la expresión del canal KATP en el cerebro. Existe una relación fenotipo/genotipo, p. la mayoría de los pacientes con la mutación V59M tienen el síndrome DEND intermedio (iDEND - Retraso en el desarrollo, epilepsia y diabetes neonatal), con un retraso moderado en el desarrollo y una discapacidad intelectual importante. El síndrome DEND se caracteriza por un retraso grave en el desarrollo y epilepsia diagnosticada dentro de los primeros 12 meses de vida. Las personas con síndrome iDEND también muestran hiperactividad, impulsividad, falta de atención y deterioro del rendimiento visomotor. Se han notificado casos de autismo (que comprende alteración del lenguaje y la interacción social y conductas restringidas/repetitivas), TDAH y trastornos de ansiedad en personas con la mutación V59M. Los modelos de ratón con mutaciones V59M han replicado el fenotipo hiperactivo observado en humanos. Estos hallazgos sugieren un posible papel del canal KATP en el neurodesarrollo.

Investigaciones anteriores sugieren que el inicio más temprano del tratamiento produce resultados más favorables en el SNC Después de cambiar de insulina a sulfonilureas orales, algunos pacientes con una mutación V59M tienen una mejora clara pero incompleta en la función neurológica/cognitiva, lo que sugiere que el canal KATP en el SNC responde en parte a sulfonilureas. La terapia con sulfonilureas también se asocia con cambios en los patrones de perfusión cerebral, en particular, una mejor perfusión cerebelosa. El momento de inicio de la terapia con sulfonilureas parece ser importante; un estudio mostró una correlación inversa entre la edad de inicio del tratamiento con sulfonilureas y el rendimiento en la prueba de integración visomotora (una tarea de coordinación neuromotora) en pacientes con mutaciones V59M/A. Otro estudio prospectivo mostró una función neurológica y psicomotora mejorada en un grupo de pacientes con una mezcla de mutaciones del canal KATP (solo una de las cuales era V59M); esta mejoría fue mayor en los pacientes más jóvenes.

La razón de mayores mejoras neurológicas en pacientes más jóvenes puede relacionarse con una mayor neuroplasticidad en el cerebro en los primeros 6 meses de vida; si este es el caso, entonces es crucial hacer un diagnóstico genético temprano de la diabetes neonatal del canal KATP y transferir a los pacientes lo antes posible a la terapia con sulfonilureas.

A pesar de su importancia clínica, hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio formal sobre si la edad del primer tratamiento con una sulfonilurea afecta los resultados del desarrollo neurológico en pacientes con mutaciones V59M.

Apuntar:

Establecer si el tratamiento temprano con sulfonilureas mejora los resultados del desarrollo neurológico en pacientes con la mutación V59M en el gen KCNJ11.

Objetivos:

1. Identificar y reclutar la mayor cohorte internacional de personas con mutaciones V59M notificadas hasta la fecha.
2. Caracterizar el fenotipo del neurodesarrollo en estos pacientes mediante cuestionarios y evaluaciones estandarizados y validados.
3. Comparar los resultados en quienes iniciaron tratamiento con SU en los primeros 6 meses de vida vs quienes iniciaron tratamiento más tarde de los 6 meses.

Métodos:

El formulario de recopilación de datos lo completarán los médicos/investigadores utilizando el informe de los padres/cuidadores y/o la revisión de las notas +/- la observación clínica. El procedimiento de estudio para cada participante es el siguiente:

• Antecedentes médicos, perinatales y sociales estándar, incluidos los principales hitos

• Evaluación del desarrollo (ver más abajo)

  • Evaluación de Desarrollo y Bienestar (DAWBA) para establecer diagnósticos psiquiátricos ICD-10/DSM-IV/V y Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ) para proporcionar una medida cuantitativa de la morbilidad psiquiátrica en cinco áreas clave (hiperactividad, emocional, problemas de conducta, relaciones con los compañeros , comportamiento prosocial) y el impacto general. El DAWBA y el SDQ son cuestionarios estandarizados y validados que se entregan a los informantes (generalmente padres y profesores) y a los propios pacientes si tienen 11 años o más y pueden completarlos. Estos se pueden completar en línea, y los datos normativos derivados de grandes encuestas de población están disponibles.
  • Leiter-3 International Performance Scale Batería cognitiva en la que no se requiere que el examinador ni el niño hablen, y el niño tampoco necesita leer ni escribir. Como la prueba es no verbal, es especialmente adecuada para niños y adolescentes con retraso cognitivo, desfavorecidos, no verbales o que no hablan inglés, con problemas del habla o auditivos, con problemas motores, con un diagnóstico de TDAH o autismo. Proporciona puntuaciones de coeficiente intelectual y puntuaciones escaladas para sus subpruebas.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - cuestionario para padres utilizado para identificar problemas de comunicación en niños de 4 a 16 años.

Análisis de los datos:

Los pacientes se dividirán en 2 grupos según el inicio del tratamiento con SU (1) >6 meses y (2) <6 meses. Siempre que sea posible, las puntuaciones de las pruebas anteriores se convertirán en puntuaciones SD utilizando datos de población normativos. Los resultados de los 2 grupos se compararán utilizando métodos estadísticos no paramétricos para establecer si, para la misma mutación, la edad a la que se inicia el tratamiento afecta el grado de retraso en el desarrollo, la psicopatología y el impacto.