Einfluss von Sulfonylharnstoffen auf neurologische Entwicklungsergebnisse bei KCNJ11-assoziiertem Intermediate Development Delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes (iDEND) Syndrom (iDEND)

Hintergrund:

Die Rolle des KATP-Kanals in der Bauchspeicheldrüse Der KATP-Kanal besteht aus 4 porenbildenden Kir6.2-Untereinheiten (kodiert durch das KCNJ11-Gen) und 4 regulatorischen SUR1-Untereinheiten (kodiert durch das ABCC8-Gen). In der Bauchspeicheldrüse spielt der KATP-Kanal eine zentrale Rolle bei der Glucose-stimulierten Insulinsekretion.

KATP-Kanal-Mutationen verursachen Neugeborenendiabetes, der mit oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden kann. Neugeborenendiabetes ist definiert als Diabetes, der in den ersten 6 Lebensmonaten auftritt; es hat eine Inzidenz von etwa 1 von 200.000 Lebendgeburten. Neugeborenendiabetes ist auf einen monogenen Defekt zurückzuführen, und Mutationen in den Genen KCNJ11 und ABCC8 sind die häufigste Ursache. Diese sind wichtig zu diagnostizieren, da über 90 % der Patienten von einer Insulinbehandlung auf einen oralen Sulfonylharnstoff umgestellt werden können, was zu einer Verbesserung der glykämischen Kontrolle führt, die langfristig erhalten bleibt.

Merkmale des Zentralnervensystems treten bei Patienten mit Neugeborenendiabetes aufgrund von KATP-Mutationen auf.

Etwa 20 % der Patienten mit Mutationen im KCNJ11-Gen haben einen offenkundig schweren neurologischen Phänotyp. Dies stimmt mit der Expression des KATP-Kanals im Gehirn überein. Es besteht eine Phänotyp/Genotyp-Beziehung, z. Die meisten Patienten mit der V59M-Mutation haben das intermediäre DEND-Syndrom (iDEND – Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes) mit mäßiger Entwicklungsverzögerung und erheblicher geistiger Behinderung. Das DEND-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Entwicklungsverzögerung und Epilepsie, die innerhalb der ersten 12 Lebensmonate diagnostiziert werden. Menschen mit iDEND-Syndrom zeigen auch Hyperaktivität, Impulsivität, Unaufmerksamkeit und eingeschränkte visuomotorische Leistung. Autismus (bestehend aus beeinträchtigter Sprache und sozialer Interaktion sowie eingeschränktem/sich wiederholendem Verhalten), ADHS und Angststörungen wurden bei Personen mit der V59M-Mutation berichtet. Mausmodelle mit V59M-Mutationen haben den beim Menschen beobachteten hyperaktiven Phänotyp repliziert. Diese Befunde deuten auf eine mögliche Rolle des KATP-Kanals bei der Neuroentwicklung hin.

Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ein früherer Behandlungsbeginn zu günstigeren ZNS-Ergebnissen führt Nach der Umstellung von Insulin auf orale Sulfonylharnstoffe zeigen einige Patienten mit einer V59M-Mutation eine deutliche, aber unvollständige Verbesserung der neurologischen/kognitiven Funktion, was darauf hindeutet, dass der KATP-Kanal im ZNS teilweise darauf anspricht Sulfonylharnstoffe. Die Sulfonylharnstoff-Therapie ist auch mit Veränderungen der Gehirnperfusionsmuster, insbesondere einer verbesserten zerebellären Perfusion, verbunden. Der Zeitpunkt der Einleitung einer Sulfonylharnstofftherapie scheint wichtig zu sein; Eine Studie zeigte bei Patienten mit V59M/A-Mutationen eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Alter bei Behandlungsbeginn mit Sulfonylharnstoffen und der Leistung im visuell-motorischen Integrationstest (einer neuromotorischen Koordinationsaufgabe). Eine weitere prospektive Studie zeigte eine verbesserte neurologische und psychomotorische Funktion in einer Gruppe von Patienten mit einer Mischung aus KATP-Kanal-Mutationen (von denen nur eine V59M war); diese Verbesserung war bei den jüngeren Patienten größer.

Der Grund für größere neurologische Verbesserungen bei jüngeren Patienten kann mit einer größeren Neuroplastizität im Gehirn in den ersten 6 Lebensmonaten zusammenhängen; Wenn dies der Fall ist, ist es entscheidend, früh eine genetische Diagnose des KATP-Kanal-Diabetes bei Neugeborenen zu stellen und die Patienten so schnell wie möglich auf eine Sulfonylharnstoff-Therapie umzustellen.

Trotz seiner klinischen Bedeutung gab es bisher keine formelle Studie darüber, ob das Alter bei der Erstbehandlung mit einem Sulfonylharnstoff die neurologischen Entwicklungsergebnisse bei Patienten mit V59M-Mutationen beeinflusst.

Ziel:

Es sollte festgestellt werden, ob eine frühzeitige Behandlung mit Sulfonylharnstoffen die neurologischen Entwicklungsergebnisse bei Patienten mit der V59M-Mutation im KCNJ11-Gen verbessert.

Ziele:

1. Identifizierung und Rekrutierung der bisher größten internationalen Kohorte von Personen mit V59M-Mutationen.
2. Charakterisierung des neurologischen Entwicklungsphänotyps bei diesen Patienten unter Verwendung standardisierter validierter Fragebögen und Assessments.
3. Vergleich der Ergebnisse bei Patienten, die in den ersten 6 Lebensmonaten mit der Behandlung mit SU begonnen haben, mit denen, die später als 6 Monate mit der Behandlung begonnen haben.

Methoden:

Das Datenerfassungsformular wird von Klinikern/Forschern anhand des Berichts der Eltern/Betreuer und/oder der Überprüfung der Notizen +/- der klinischen Beobachtung ausgefüllt. Der Studienablauf für jeden Teilnehmer ist wie folgt:

• Standardmäßige medizinische, perinatale und soziale Anamnese einschließlich wichtiger Meilensteine

• Entwicklungsbewertung (siehe unten)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) zur Erstellung von ICD-10/DSM-IV/V psychiatrischen Diagnosen und Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) zur Bereitstellung einer quantitativen Messung der psychiatrischen Morbidität in fünf Schlüsselbereichen (Hyperaktivität, emotional, Verhaltensprobleme, Beziehungen zu Gleichaltrigen). , prosoziales Verhalten) und Gesamtwirkung. Der DAWBA und der SDQ sind standardisierte, validierte Fragebögen, die Informanten (in der Regel Eltern und Lehrer) und Patienten selbst gegeben werden, wenn sie älter als 11 Jahre sind und in der Lage sind, sie auszufüllen. Diese können online ausgefüllt werden, und normative Daten aus großen Bevölkerungsumfragen sind verfügbar.
  • Leiter-3 International Performance Scale Kognitive Batterie, bei der weder der Prüfer noch das Kind sprechen müssen und das Kind auch nicht lesen oder schreiben muss. Da der Test nonverbal ist, eignet er sich besonders für Kinder und Jugendliche, die kognitiv verzögert, benachteiligt, nonverbal oder nicht englisch sprechend, sprach- oder hörgeschädigt, motorisch eingeschränkt sind, eine Diagnose von ADHS oder Autismus haben. Bietet IQ-Scores und skalierte Scores für seine Untertests.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - Elternfragebogen zur Identifizierung von Kommunikationsproblemen bei Kindern im Alter von 4-16 Jahren.

Datenanalyse:

Die Patienten werden basierend auf dem Beginn der SU-Behandlung (1) > 6 Monate und (2) < 6 Monate in 2 Gruppen eingeteilt. Wenn möglich, werden die Ergebnisse der oben genannten Tests unter Verwendung normativer Bevölkerungsdaten in SD-Werte umgewandelt. Die Ergebnisse der beiden Gruppen werden unter Verwendung nichtparametrischer statistischer Methoden verglichen, um festzustellen, ob bei derselben Mutation das Alter, in dem die Behandlung begonnen wird, Auswirkungen auf den Grad der Entwicklungsverzögerung, Psychopathologie und Auswirkungen hat.