Vliv sulfonylmočovin na výsledky neurovývoje u syndromu středního vývojového zpoždění souvisejícího s KCNJ11, epilepsie a novorozeneckého diabetu (iDEND) (iDEND)

Pozadí:

Úloha kanálu KATP v pankreatu Kanál KATP se skládá ze 4 podjednotek Kir6.2 tvořících póry (kódovaných genem KCNJ11) a 4 regulačních podjednotek SUR1 (kódovaných genem ABCC8). Ve slinivce břišní hraje kanál KATP ústřední roli v glukózou stimulované sekreci inzulínu.

Mutace kanálu KATP způsobují novorozenecký diabetes, který lze léčit perorálními deriváty sulfonylurey Neonatální diabetes je definován jako diabetes vyskytující se v prvních 6 měsících života; má výskyt přibližně 1 z 200 000 živě narozených dětí. Novorozenecký diabetes je způsoben monogenním defektem a mutace v genech KCNJ11 a ABCC8 jsou nejčastější příčinou. Ty jsou důležité pro diagnostiku, protože více než 90 % pacientů může přejít z léčby inzulinem na perorální sulfonylmočovinu s výsledným zlepšením glykemické kontroly, která je udržována dlouhodobě.

Charakteristiky centrálního nervového systému se vyskytují u pacientů s novorozeneckým diabetem v důsledku mutací KATP.

Přibližně 20 % pacientů s mutacemi v genu KCNJ11 má zjevný závažný neurologický fenotyp. To je v souladu s expresí kanálu KATP v mozku. Existuje vztah fenotyp/genotyp, např. většina pacientů s mutací V59M má intermediární DEND syndrom (iDEND – Developmental delay, Epilepsie and Neonatal Diabetes), se středně těžkým vývojovým zpožděním a značným intelektuálním postižením. Syndrom DEND je charakterizován závažným opožděním vývoje a epilepsií diagnostikovanou během prvních 12 měsíců života. Lidé se syndromem iDEND také vykazují hyperaktivitu, impulzivitu, nepozornost a zhoršenou vizuomotorickou výkonnost. U jedinců s mutací V59M byl hlášen autismus (zahrnující narušený jazyk a sociální interakci a omezené/opakující se chování), ADHD a úzkostné poruchy. Myší modely s mutacemi V59M replikovaly hyperaktivní fenotyp pozorovaný u lidí. Tato zjištění naznačují možnou roli kanálu KATP v neurovývoji.

Předchozí výzkumy naznačují, že dřívější zahájení léčby vede k příznivějším výsledkům CNS Po přechodu z inzulinu na perorální sulfonylurey mají někteří pacienti s mutací V59M jasné, ale neúplné zlepšení neurologických / kognitivních funkcí, což naznačuje, že kanál KATP v CNS částečně reaguje na sulfonylmočoviny. Léčba sulfonylureou je také spojena se změnami ve vzorcích prokrvení mozku, zejména se zlepšenou cerebelární perfuzí. Zdá se, že důležité je načasování zahájení léčby sulfonylureou; jedna studie prokázala inverzní korelaci mezi věkem zahájení léčby deriváty sulfonylurey a výkonem ve vizuálně-motorickém integračním testu (úkol neuromotorické koordinace) u pacientů s mutacemi V59M/A. Další prospektivní studie prokázala zlepšení neurologických a psychomotorických funkcí u skupiny pacientů se směsí mutací kanálu KATP (pouze jedna z nich byla V59M); toto zlepšení bylo větší u mladších pacientů.

Důvod většího neurologického zlepšení u mladších pacientů může souviset s větší neuroplasticitou v mozku v prvních 6 měsících života; pokud tomu tak je, pak je zásadní provést včasnou genetickou diagnózu novorozeneckého diabetu kanálu KATP a převést pacienty co nejdříve na léčbu sulfonylureou.

Navzdory své klinické důležitosti dosud nebyla provedena žádná formální studie, zda věk první léčby sulfonylmočovinou ovlivňuje neurovývojové výsledky u pacientů s mutací V59M.

Cíl:

Zjistit, zda časná léčba deriváty sulfonylurey zlepšuje výsledky neurovývoje u pacientů s mutací V59M v genu KCNJ11.

Cíle:

1. Identifikovat a rekrutovat největší mezinárodní kohortu jedinců s mutacemi V59M, které byly dosud hlášeny.
2. Charakterizovat neurovývojový fenotyp u těchto pacientů pomocí standardizovaných validovaných dotazníků a hodnocení.
3. Porovnat výsledky u těch, kteří zahájili léčbu SU v prvních 6 měsících života s těmi, kteří zahájili léčbu později než 6 měsíců.

Metody:

Formulář pro sběr dat vyplní lékaři / výzkumní pracovníci pomocí zprávy rodičů/opatrovatelů a/nebo přehledu poznámek +/- klinického pozorování. Postup studia pro každého účastníka je následující:

• Standardní lékařská, perinatální a sociální anamnéza včetně hlavních milníků

• Vývojové hodnocení (viz níže)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) za účelem stanovení psychiatrických diagnóz a dotazníku silných stránek a obtíží (SDQ) MKN-10/DSM-IV/V, který poskytuje kvantitativní měření psychiatrické morbidity v pěti klíčových oblastech (hyperaktivita, emocionální problémy, problémy s chováním, vztahy s vrstevníky). , prosociální chování) a celkový dopad. DAWBA a SDQ jsou standardizované, ověřené dotazníky, které se poskytují informátorům (obvykle rodičům a učitelům) a samotným pacientům, pokud jsou starší 11 let a jsou schopni je vyplnit. Ty lze vyplnit online a k dispozici jsou normativní údaje odvozené z průzkumů velké populace.
  • Kognitivní baterie Leiter-3 International Performance Scale, kde se od zkoušejícího ani od dítěte nevyžaduje mluvit a od dítěte se nevyžaduje ani čtení ani psaní. Vzhledem k tomu, že test je neverbální, je vhodný zejména pro děti a dospívající, kteří jsou kognitivně opoždění, znevýhodnění, nonverbálně nebo neanglicky mluvící, s poruchou řeči nebo sluchu, motoricky, mají diagnózu ADHD nebo autismus. Poskytuje skóre IQ a škálovaná skóre pro své dílčí testy.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - rodičovský dotazník sloužící k identifikaci komunikačních problémů u dětí ve věku 4-16 let.

Analýza dat:

Pacienti budou rozděleni do 2 skupin na základě zahájení léčby SU (1) >6 měsíců a (2) <6 měsíců. Kde je to možné, skóre ve výše uvedených testech bude převedeno na skóre SD pomocí normativních populačních dat. Výsledky ze 2 skupin budou porovnány pomocí neparametrických statistických metod, aby se zjistilo, zda u stejné mutace má věk, ve kterém je léčba zahájena, vliv na stupeň opoždění vývoje, psychopatologii a dopad.