Impact des sulfonylurées sur les résultats neurodéveloppementaux dans le syndrome de retard de développement intermédiaire, d'épilepsie et de diabète néonatal (iDEND) lié à KCNJ11 (iDEND)

Arrière-plan:

Le rôle du canal KATP dans le pancréas Le canal KATP est constitué de 4 sous-unités porogènes Kir6.2 (codées par le gène KCNJ11) et de 4 sous-unités régulatrices SUR1 (codées par le gène ABCC8). Dans le pancréas, le canal KATP joue un rôle central dans la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.

Les mutations du canal KATP provoquent un diabète néonatal qui peut être traité par des sulfonylurées orales. Le diabète néonatal est défini comme un diabète survenant au cours des 6 premiers mois de la vie ; il a une incidence d'environ 1 sur 200 000 naissances vivantes. Le diabète néonatal est dû à un défaut monogénique et les mutations des gènes KCNJ11 et ABCC8 en sont la cause la plus fréquente. Ceux-ci sont importants à diagnostiquer car plus de 90% des patients peuvent passer d'un traitement à l'insuline à un sulfamide oral avec une amélioration résultante du contrôle glycémique qui se maintient à long terme.

Les caractéristiques du système nerveux central surviennent chez les patients atteints de diabète néonatal en raison de mutations KATP.

Environ 20 % des patients porteurs de mutations du gène KCNJ11 présentent un phénotype neurologique manifestement sévère. Ceci est cohérent avec l'expression du canal KATP dans le cerveau. Il existe une relation phénotype/génotype, par ex. la plupart des patients porteurs de la mutation V59M présentent le syndrome DEND intermédiaire (iDEND - Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), avec un retard de développement modéré et une déficience intellectuelle importante. Le syndrome DEND est caractérisé par un retard de développement sévère et une épilepsie diagnostiquée au cours des 12 premiers mois de vie. Les personnes atteintes du syndrome iDEND présentent également une hyperactivité, une impulsivité, une inattention et une altération des performances visuomotrices. L'autisme (comprenant des troubles du langage et des interactions sociales et des comportements restreints/répétitifs), le TDAH et des troubles anxieux ont été signalés chez des personnes porteuses de la mutation V59M. Des modèles de souris avec des mutations V59M ont reproduit le phénotype hyperactif observé chez l'homme. Ces découvertes suggèrent un rôle possible du canal KATP dans le développement neurologique.

Des recherches antérieures suggèrent qu'une initiation précoce du traitement entraîne des résultats plus favorables pour le SNC. Après le passage de l'insuline aux sulfonylurées orales, certains patients porteurs d'une mutation V59M présentent une amélioration claire mais incomplète de la fonction neurologique/cognitive, ce qui suggère que le canal KATP dans le SNC répond en partie à sulfonylurées. La thérapie aux sulfonylurées est également associée à des changements dans les schémas de perfusion cérébrale, en particulier une amélioration de la perfusion cérébelleuse. Le moment de l'initiation du traitement par sulfonylurée semble être important ; une étude a montré une corrélation inverse entre l'âge de début du traitement par sulfamides et la performance au test d'intégration visuomotrice (une tâche de coordination neuromotrice) chez les patients porteurs de mutations V59M/A. Une autre étude prospective a montré une amélioration de la fonction neurologique et psychomotrice dans un groupe de patients présentant un mélange de mutations du canal KATP (dont une seule était V59M); cette amélioration était plus importante chez les patients plus jeunes.

La raison de plus grandes améliorations neurologiques chez les patients plus jeunes peut être liée à une plus grande neuroplasticité dans le cerveau au cours des 6 premiers mois de la vie ; si tel est le cas, il est crucial de poser un diagnostic génétique précoce du diabète néonatal à canal KATP et de transférer les patients dès que possible vers un traitement par sulfonylurée.

Malgré son importance clinique, à ce jour, il n'y a pas eu d'étude formelle pour savoir si l'âge du premier traitement avec une sulfonylurée affecte les résultats neurodéveloppementaux chez les patients porteurs de mutations V59M.

But:

Établir si un traitement précoce avec des sulfonylurées améliore les résultats neurodéveloppementaux chez les patients porteurs de la mutation V59M du gène KCNJ11.

Objectifs:

1. Identifier et recruter la plus grande cohorte internationale d'individus porteurs de mutations V59M signalés à ce jour.
2. Caractériser le phénotype neurodéveloppemental chez ces patients à l'aide de questionnaires et d'évaluations standardisés et validés.
3. Comparer les résultats chez ceux qui ont commencé un traitement par SU au cours des 6 premiers mois de vie par rapport à ceux qui ont commencé le traitement plus tard que 6 mois.

Méthodes :

Le formulaire de collecte de données sera rempli par les cliniciens/chercheurs à l'aide du rapport du parent/soignant et/ou de l'examen des notes +/- observation clinique. La procédure d'étude pour chaque participant est la suivante:

• Antécédents médicaux, périnatals et sociaux standard, y compris les principales étapes

• Évaluation du développement (voir ci-dessous)

  • Évaluation du développement et du bien-être (DAWBA) pour établir des diagnostics psychiatriques selon la CIM-10/DSM-IV/V et un questionnaire sur les forces et les difficultés (SDQ) pour fournir une mesure quantitative de la morbidité psychiatrique dans cinq domaines clés (hyperactivité, troubles émotionnels, problèmes de conduite, relations avec les pairs , comportement prosocial) et impact global. Le DAWBA et le SDQ sont des questionnaires standardisés et validés remis aux informateurs (généralement parents et enseignants) et aux patients eux-mêmes s'ils sont âgés de 11 ans ou plus et capables de les remplir. Celles-ci peuvent être remplies en ligne et des données normatives tirées de vastes enquêtes auprès de la population sont disponibles.
  • Leiter-3 International Performance Scale Batterie cognitive dans laquelle ni l'examinateur ni l'enfant ne sont tenus de parler, et l'enfant n'est pas non plus tenu de lire ou d'écrire. Comme le test est non verbal, il est particulièrement adapté aux enfants et adolescents souffrant de retard cognitif, défavorisés, non verbaux ou non anglophones, ayant des troubles de la parole ou de l'ouïe, des troubles moteurs, ayant un diagnostic de TDAH ou d'autisme. Fournit des scores de QI et des scores échelonnés pour ses sous-tests.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - questionnaire parental utilisé pour identifier les problèmes de communication chez les enfants âgés de 4 à 16 ans.

L'analyse des données:

Les patients seront divisés en 2 groupes en fonction du début du traitement SU (1) > 6 mois et (2) < 6 mois. Dans la mesure du possible, les scores aux tests ci-dessus seront convertis en scores SD à l'aide de données démographiques normatives. Les résultats des 2 groupes seront comparés à l'aide de méthodes statistiques non paramétriques afin d'établir si, pour une même mutation, l'âge d'initiation du traitement a un impact sur le degré de retard de développement, la psychopathologie et l'impact.