Impacto das Sulfonilureias nos Resultados Neurodesenvolvimentais em Síndrome de Atraso Intermediário do Desenvolvimento, Epilepsia e Diabetes Neonatal (iDEND) relacionados ao KCNJ11 (iDEND)

Fundo:

O papel do canal KATP no pâncreas O canal KATP é composto por 4 subunidades formadoras de poros Kir6.2 (codificadas pelo gene KCNJ11) e 4 subunidades reguladoras SUR1 (codificadas pelo gene ABCC8). No pâncreas, o canal KATP desempenha um papel central na secreção de insulina estimulada pela glicose.

As mutações do canal KATP causam diabetes neonatal que pode ser tratada com sulfonilureias orais O diabetes neonatal é definido como diabetes que ocorre nos primeiros 6 meses de vida; tem uma incidência de aproximadamente 1 em 200.000 nascidos vivos. O diabetes neonatal é devido a um defeito monogênico, e as mutações nos genes KCNJ11 e ABCC8 são a causa mais comum. Estes são importantes para diagnosticar, pois mais de 90% dos pacientes podem mudar do tratamento com insulina para uma sulfonilureia oral, resultando em uma melhora no controle glicêmico que é mantida a longo prazo.

As características do Sistema Nervoso Central ocorrem em pacientes com diabetes neonatal devido a mutações KATP.

Cerca de 20% dos pacientes com mutações no gene KCNJ11 têm um fenótipo neurológico evidentemente grave. Isso é consistente com a expressão do canal KATP no cérebro. Existe uma relação fenótipo/genótipo, e. a maioria dos pacientes com a mutação V59M tem a síndrome DEND intermediária (iDEND - atraso no desenvolvimento, epilepsia e diabetes neonatal), com atraso moderado no desenvolvimento e deficiência intelectual substancial. A síndrome DEND é caracterizada por atraso grave no desenvolvimento e epilepsia diagnosticada nos primeiros 12 meses de vida. Pessoas com síndrome iDEND também apresentam hiperatividade, impulsividade, desatenção e desempenho visuomotor prejudicado. Autismo (compreendendo linguagem prejudicada e interação social e comportamentos restritos/repetitivos), TDAH e transtornos de ansiedade foram relatados em indivíduos com a mutação V59M. Modelos de camundongos com mutações V59M replicaram o fenótipo hiperativo observado em humanos. Esses achados sugerem um possível papel do canal KATP no neurodesenvolvimento.

Pesquisas anteriores sugerem que o início precoce do tratamento resulta em resultados mais favoráveis ​​do SNC sulfoniluréias. A terapia com sulfonilureia também está associada a alterações nos padrões de perfusão cerebral, em particular na melhoria da perfusão cerebelar. O momento do início da terapia com sulfonilureia parece ser importante; um estudo mostrou uma correlação inversa entre a idade de início do tratamento com sulfonilureias e o desempenho no teste de integração visual-motora (uma tarefa de coordenação neuromotora) em pacientes com mutações V59M/A. Outro estudo prospectivo mostrou função neurológica e psicomotora melhorada em um grupo de pacientes com uma mistura de mutações do canal KATP (apenas uma das quais era V59M); essa melhora foi maior nos pacientes mais jovens.

A razão para maiores melhoras neurológicas em pacientes mais jovens pode estar relacionada à maior neuroplasticidade no cérebro nos primeiros 6 meses de vida; se for esse o caso, é crucial fazer um diagnóstico genético de diabetes neonatal por canal KATP precocemente e transferir os pacientes o mais rápido possível para a terapia com sulfonilureia.

Apesar de sua importância clínica, até o momento não houve nenhum estudo formal sobre se a idade do primeiro tratamento com uma sulfonilureia afeta os resultados do neurodesenvolvimento em pacientes com mutações V59M.

Mirar:

Estabelecer se o tratamento precoce com sulfonilureias melhora os resultados do neurodesenvolvimento em pacientes com a mutação V59M no gene KCNJ11.

Objetivos.

1. Identificar e recrutar a maior coorte internacional de indivíduos com mutações V59M relatada até o momento.
2. Caracterizar o fenótipo do neurodesenvolvimento nesses pacientes usando questionários e avaliações padronizados e validados.
3. Comparar os resultados daqueles que iniciaram o tratamento com SU nos primeiros 6 meses de vida versus aqueles que iniciaram o tratamento após os 6 meses.

Métodos:

O formulário de coleta de dados será preenchido por médicos/pesquisadores usando relatório dos pais/cuidadores e/ou revisão de anotações +/- observação clínica. O procedimento do estudo para cada participante é o seguinte:

• Histórico médico, perinatal e social padrão, incluindo os principais marcos

• Avaliação do Desenvolvimento (veja abaixo)

  • Avaliação de Desenvolvimento e Bem-Estar (DAWBA) para estabelecer diagnósticos psiquiátricos ICD-10/DSM-IV/V e Questionário de Pontos Fortes e Dificuldades (SDQ) para fornecer uma medida quantitativa de morbidade psiquiátrica em cinco áreas principais (hiperatividade, problemas emocionais, de conduta, relacionamento com colegas , comportamento pró-social) e impacto geral. O DAWBA e o SDQ são questionários padronizados e validados dados aos informantes (geralmente pais e professores) e aos próprios pacientes, se tiverem 11 anos ou mais e forem capazes de completá-los. Estes podem ser preenchidos online, e dados normativos derivados de grandes pesquisas populacionais estão disponíveis.
  • Leiter-3 International Performance Scale Bateria cognitiva onde nem o examinador nem a criança são obrigados a falar, e a criança também não é obrigada a ler ou escrever. Como o teste é não-verbal, é especialmente adequado para crianças e adolescentes com atraso cognitivo, desfavorecidos, não-verbais ou não falantes de inglês, deficientes auditivos ou de fala, deficientes motores, com diagnóstico de TDAH ou autismo. Fornece pontuações de QI e pontuações em escala para seus subtestes.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - questionário aos pais utilizado para identificar problemas de comunicação em crianças de 4 a 16 anos.

Análise de dados:

Os pacientes serão divididos em 2 grupos com base no início do tratamento SU (1) >6 meses e (2) <6 meses. Sempre que possível, as pontuações nos testes acima serão convertidas em pontuações SD usando dados populacionais normativos. Os resultados dos 2 grupos serão comparados por meio de métodos estatísticos não paramétricos para determinar se, para uma mesma mutação, a idade de início do tratamento impacta no grau de atraso no desenvolvimento, psicopatologia e impacto.