Impact van sulfonylureumderivaten op neurologische ontwikkelingsresultaten bij KCNJ11-gerelateerd intermediair ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (iDEND)-syndroom (iDEND)

Achtergrond:

De rol van het KATP-kanaal in de pancreas Het KATP-kanaal bestaat uit 4 porievormende Kir6.2-subeenheden (gecodeerd door het KCNJ11-gen) en 4 regulerende SUR1-subeenheden (gecodeerd door het ABCC8-gen). In de pancreas speelt het KATP-kanaal een centrale rol bij de door glucose gestimuleerde insulinesecretie.

KATP-kanaalmutaties veroorzaken neonatale diabetes die kan worden behandeld met orale sulfonylureumderivaten. Neonatale diabetes wordt gedefinieerd als diabetes die optreedt in de eerste 6 levensmaanden; het komt voor bij ongeveer 1 op de 200.000 levendgeborenen. Neonatale diabetes is het gevolg van een monogeen defect en mutaties in de KCNJ11- en ABCC8-genen zijn de meest voorkomende oorzaak. Deze zijn belangrijk om te diagnosticeren, aangezien meer dan 90% van de patiënten kan overschakelen van insulinebehandeling naar een oraal sulfonylureumderivaat met als resultaat een verbetering van de glykemische controle die op de lange termijn wordt gehandhaafd.

Kenmerken van het centraal zenuwstelsel treden op bij patiënten met neonatale diabetes als gevolg van KATP-mutaties.

Ongeveer 20% van de patiënten met mutaties in het KCNJ11-gen heeft een openlijk ernstig neurologisch fenotype. Dit komt overeen met de expressie van het KATP-kanaal in de hersenen. Er is een fenotype/genotype-relatie b.v. de meeste patiënten met de V59M-mutatie hebben het intermediaire DEND-syndroom (iDEND - Ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes), met een matige ontwikkelingsachterstand en een aanzienlijke verstandelijke beperking. Het DEND-syndroom wordt gekenmerkt door ernstige ontwikkelingsachterstand en epilepsie die binnen de eerste 12 maanden van het leven wordt gediagnosticeerd. Mensen met het iDEND-syndroom vertonen ook hyperactiviteit, impulsiviteit, onoplettendheid en verminderde visuomotorische prestaties. Autisme (bestaande uit taalstoornissen en sociale interactie en beperkt/herhalend gedrag), ADHD en angststoornissen zijn gemeld bij personen met de V59M-mutatie. Muismodellen met V59M-mutaties hebben het hyperactieve fenotype dat bij mensen wordt gezien, gerepliceerd. Deze bevinding suggereert een mogelijke rol voor het KATP-kanaal bij neurologische ontwikkeling.

Eerder onderzoek suggereert dat eerder starten van de behandeling leidt tot gunstigere CZS-uitkomsten Na het overschakelen van insuline op orale sulfonylureumderivaten hebben sommige patiënten met een V59M-mutatie een duidelijke maar onvolledige verbetering van de neurologische/cognitieve functie, wat suggereert dat het KATP-kanaal in het CZS gedeeltelijk reageert op sulfonylurea. Sulfonylureumtherapie wordt ook in verband gebracht met veranderingen in hersenperfusiepatronen, in het bijzonder verbeterde cerebellaire perfusie. Het tijdstip van aanvang van de sulfonylureumtherapie lijkt belangrijk te zijn; één onderzoek toonde een omgekeerde correlatie aan tussen de leeftijd waarop de behandeling met sulfonylureumderivaten werd gestart en het prestatievermogen in de visueel-motorische integratietest (een neuromotorische coördinatietaak) bij patiënten met V59M/A-mutaties. Een andere prospectieve studie toonde een verbeterde neurologische en psychomotorische functie aan bij een groep patiënten met een mix van KATP-kanaalmutaties (waarvan er slechts één V59M was); deze verbetering was groter bij de jongere patiënten.

De reden voor grotere neurologische verbeteringen bij jongere patiënten kan verband houden met grotere neuroplasticiteit in de hersenen in de eerste 6 levensmaanden; als dit het geval is, is het van cruciaal belang om vroegtijdig een genetische diagnose van KATP-kanaal neonatale diabetes te stellen en patiënten zo snel mogelijk over te zetten op sulfonylureumtherapie.

Ondanks het klinische belang ervan, is er tot op heden geen formeel onderzoek gedaan naar de vraag of de leeftijd van de eerste behandeling met een sulfonylureum de neurologische ontwikkelingsuitkomsten beïnvloedt bij patiënten met V59M-mutaties.

Doel:

Om vast te stellen of vroege behandeling met sulfonylureumderivaten de neurologische ontwikkelingsuitkomsten verbetert bij patiënten met de V59M-mutatie in het KCNJ11-gen.

Doelstellingen:

1. Identificatie en rekrutering van het grootste internationale cohort van individuen met tot nu toe gerapporteerde V59M-mutaties.
2. Het fenotype van de neurologische ontwikkeling bij deze patiënten karakteriseren met behulp van gestandaardiseerde, gevalideerde vragenlijsten en beoordelingen.
3. Om de resultaten te vergelijken bij degenen die in de eerste 6 maanden van hun leven met SU zijn begonnen versus degenen die later dan 6 maanden met de behandeling zijn begonnen.

methoden:

Het formulier voor het verzamelen van gegevens zal worden ingevuld door clinici/onderzoekers met behulp van een ouder/verzorger-rapport en/of beoordeling van aantekeningen +/- klinische observatie. De studieprocedure voor elke deelnemer is als volgt:

• Standaard medische, perinatale en sociale geschiedenis inclusief belangrijke mijlpalen

• Ontwikkelingsbeoordeling (zie hieronder)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) om ICD-10/DSM-IV / V psychiatrische diagnoses en Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) vast te stellen om een ​​kwantitatieve meting te geven van psychiatrische morbiditeit op vijf belangrijke gebieden (hyperactiviteit, emotioneel, gedragsproblemen, relaties met leeftijdsgenoten , prosociaal gedrag) en de algehele impact. De DAWBA en SDQ zijn gestandaardiseerde, gevalideerde vragenlijsten die worden gegeven aan informanten (meestal ouders en leerkrachten) en patiënten zelf als ze 11 jaar of ouder zijn en in staat zijn om ze in te vullen. Deze kunnen online worden ingevuld en er zijn normatieve gegevens beschikbaar die zijn afgeleid van grote bevolkingsenquêtes.
  • Leiter-3 International Performance Scale Cognitieve batterij waarbij noch de onderzoeker, noch het kind hoeft te spreken en het kind ook niet hoeft te lezen of schrijven. Omdat de test non-verbaal is, is deze vooral geschikt voor kinderen en adolescenten die cognitief gehandicapt zijn, achtergesteld zijn, non-verbaal of niet-Engels spreken, spraak- of gehoorstoornissen, motorische beperkingen hebben, een diagnose ADHD of autisme hebben. Biedt IQ-scores en geschaalde scores voor de subtests.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - vragenlijst voor ouders die wordt gebruikt om communicatieproblemen bij kinderen van 4-16 jaar te identificeren.

Gegevensanalyse:

Patiënten worden verdeeld in 2 groepen op basis van de start van de SU-behandeling (1) >6 maanden en (2) <6 maanden. Waar mogelijk worden scores op bovenstaande testen omgezet naar SD-scores met behulp van normatieve populatiegegevens. Resultaten van de 2 groepen zullen worden vergeleken met behulp van niet-parametrische statistische methoden om vast te stellen of, voor dezelfde mutatie, de leeftijd waarop de behandeling wordt gestart van invloed is op de mate van ontwikkelingsachterstand, psychopathologie en impact.