Sulfonylurinstoffers indvirkning på neuroudviklingsmæssige resultater i KCNJ11-relateret mellemliggende udviklingsforsinkelse, epilepsi og neonatal diabetes (iDEND) syndrom (iDEND)

Baggrund:

KATP-kanalens rolle i bugspytkirtlen KATP-kanalen består af 4 poredannende Kir6.2-underenheder (kodet af KCNJ11-genet) og 4 regulatoriske SUR1-underenheder (kodet af ABCC8-genet). I bugspytkirtlen spiller KATP-kanalen en central rolle i glucose-stimuleret insulinsekretion.

KATP-kanalmutationer forårsager neonatal diabetes, der kan behandles med orale sulfonylurinstoffer. Neonatal diabetes er defineret som diabetes, der opstår i de første 6 måneder af livet; det har en forekomst på cirka 1 ud af 200.000 levendefødte. Neonatal diabetes skyldes en monogen defekt, og mutationer i generne KCNJ11 og ABCC8 er den hyppigste årsag. Disse er vigtige at diagnosticere, da over 90 % af patienterne kan skifte fra insulinbehandling til et oralt sulfonylurinstof med en deraf følgende forbedring af den glykæmiske kontrol, som opretholdes på lang sigt.

Funktioner i centralnervesystemet forekommer hos patienter med neonatal diabetes på grund af KATP-mutationer.

Omkring 20 % af patienterne med mutationer i KCNJ11-genet har en åbenlys alvorlig neurologisk fænotype. Dette er i overensstemmelse med ekspressionen af ​​KATP-kanalen i hjernen. Der er et fænotype/genotype forhold f.eks. de fleste patienter med V59M-mutationen har det mellemliggende DEND-syndrom (iDEND - Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), med moderat udviklingsforsinkelse og betydelig intellektuel funktionsnedsættelse. DEND syndrom er karakteriseret ved alvorlig udviklingsforsinkelse og epilepsi diagnosticeret inden for de første 12 måneder af livet. Mennesker med iDEND syndrom viser også hyperaktivitet, impulsivitet, uopmærksomhed og nedsat visuomotorisk ydeevne. Autisme (som omfatter svækket sprog og social interaktion og begrænset/gentagen adfærd), ADHD og angstlidelser er blevet rapporteret hos personer med V59M-mutationen. Musemodeller med V59M-mutationer har replikeret den hyperaktive fænotype set hos mennesker. Disse fund tyder på en mulig rolle for KATP-kanalen i neuroudvikling.

Tidligere forskning tyder på, at tidligere behandlingsstart resulterer i mere gunstige CNS-resultater Efter skift fra insulin til orale sulfonylurinstoffer har nogle patienter med en V59M-mutation en klar, men ufuldstændig forbedring i neurologisk/kognitiv funktion, hvilket tyder på, at KATP-kanalen i CNS delvist reagerer på sulfonylurinstoffer. Sulfonylurinstofterapi er også forbundet med ændringer i hjerneperfusionsmønstre, især forbedret cerebellar perfusion. Tidspunktet for påbegyndelse af sulfonylurinstofbehandling synes at være vigtigt; et studie viste en omvendt sammenhæng mellem alderen for påbegyndelse af behandling med sulfonylurinstoffer og ydeevne i den visuel-motoriske integrationstest (en neuromotorisk koordinationsopgave) hos patienter med V59M/A-mutationer. En anden prospektiv undersøgelse viste forbedret neurologisk og psykomotorisk funktion hos en gruppe patienter med en blanding af KATP-kanalmutationer (hvoraf kun én var V59M); denne forbedring var større hos de yngre patienter.

Årsagen til større neurologiske forbedringer hos yngre patienter kan relateres til større neuroplasticitet i hjernen i de første 6 måneder af livet; hvis dette er tilfældet, er det afgørende at stille en genetisk diagnose af KATP-kanal neonatal diabetes tidligt og overføre patienter så hurtigt som muligt til sulfonylurinstofbehandling.

På trods af dets kliniske betydning, har der til dato ikke været nogen formel undersøgelse af, hvorvidt alderen for første behandling med et sulfonylurinstof påvirker neuroudviklingsresultater hos patienter med V59M-mutationer.

Sigte:

At fastslå om tidlig behandling med sulfonylurinstoffer forbedrer neuroudviklingsresultater hos patienter med V59M-mutationen i KCNJ11-genet.

Mål:

1. At identificere og rekruttere den største internationale kohorte af individer med V59M-mutationer rapporteret til dato.
2. At karakterisere den neuro-udviklingsmæssige fænotype hos disse patienter ved hjælp af standardiserede validerede spørgeskemaer og vurderinger.
3. At sammenligne resultater hos dem, der startede behandling med SU i de første 6 måneder af livet, kontra dem, der startede behandlingen senere end 6 måneder.

Metoder:

Dataindsamlingsformular vil blive udfyldt af klinikere/forskere ved hjælp af forældre/plejers rapport og/eller gennemgang af noter +/- klinisk observation. Studieproceduren for hver deltager er som følger:

• Standard medicinsk, perinatal og social historie inklusive store milepæle

• Udviklingsvurdering (se nedenfor)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) for at etablere ICD-10/DSM-IV/V psykiatriske diagnoser og styrker og vanskeligheder spørgeskema (SDQ) for at give et kvantitativt mål for psykiatrisk sygelighed inden for fem nøgleområder (hyperaktivitet, følelsesmæssig, adfærdsproblemer, jævnaldrende forhold , prosocial adfærd) og overordnet indvirkning. DAWBA og SDQ er standardiserede, validerede spørgeskemaer givet til informanter (normalt forældre og lærere) og patienter selv, hvis de er 11 år eller derover og i stand til at udfylde dem. Disse kan udfyldes online, og normative data udledt af store befolkningsundersøgelser er tilgængelige.
  • Leiter-3 International Performance Scale Kognitivt batteri, hvor hverken undersøgeren eller barnet er forpligtet til at tale, og barnet er heller ikke forpligtet til at læse eller skrive. Da testen er nonverbal, er den især velegnet til børn og unge, der er kognitivt forsinkede, dårligt stillede, nonverbal eller ikke-engelsktalende, tale- eller hørehæmmede, motoriske svækkede, har en diagnose ADHD eller autisme. Giver IQ-scorer og skalerede resultater for sine deltests.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - forældrespørgeskema, der bruges til at identificere kommunikationsproblemer hos børn i alderen 4-16.

Dataanalyse:

Patienterne vil blive opdelt i 2 grupper baseret på start af SU-behandling (1) >6 måneder og (2) <6 måneder. Hvor det er muligt, vil score på ovenstående test blive konverteret til SD-score ved hjælp af normative populationsdata. Resultater fra de 2 grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af ikke-parametriske statistiske metoder for at fastslå, om den alder, hvor behandlingen påbegyndes, for samme mutation påvirker graden af ​​udviklingsforsinkelse, psykopatologi og påvirkning.