KCNJ11 관련 중간 발달 지연, 간질 및 신생아 당뇨병(iDEND) 증후군에서 신경 발달 결과에 대한 설포닐우레아의 영향 (iDEND)
KCNJ11 유전자의 V59M 돌연변이로 인한 중간 발달 지연, 간질 및 신생아 당뇨병(iDEND) 증후군이 있는 개인의 신경 발달 결과에 대한 설포닐우레아 치료 개시 시기의 영향
이 관찰 연구의 목표는 KCNJ11 유전자의 V59M 돌연변이로 인해 iDEND(발달 지연, 간질 및 신생아 당뇨병)가 있는 개인의 신경 발달에 대한 당뇨병 약물 글리벤클라마이드(글리부리드)의 영향에 대해 알아보는 것입니다. 대답을 목표로 하는 주요 질문은 생후 첫 6개월에 설포닐우레아(SU) 요법을 시작하는 것이 생후 6개월 이후에 요법을 시작하는 것과 비교하여 영향을 받는 개인에서 더 나은 신경 발달 결과를 가져오는지 여부입니다.
참가자는 부모와 교사가 표준화된 설문지를 작성하고 가능한 경우 면대면 신경심리학적 검사로 구성된 신경발달 평가를 받게 됩니다.
연구자들은 6개월 미만에 SU 요법을 시작한 개인과 6개월 이상에 시작한 개인의 표준화된 테스트 결과를 비교할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
췌장에서 KATP 채널의 역할 KATP 채널은 4개의 기공 형성 Kir6.2 서브유닛(KCNJ11 유전자에 의해 암호화됨)과 4개의 조절 SUR1 서브유닛(ABCC8 유전자에 의해 암호화됨)으로 구성됩니다. 췌장에서 KATP 채널은 포도당으로 자극된 인슐린 분비에서 중심적인 역할을 합니다.
KATP 채널 돌연변이는 경구 설포닐우레아로 치료할 수 있는 신생아 당뇨병을 유발합니다. 신생아 당뇨병은 생후 6개월 이내에 발생하는 당뇨병으로 정의됩니다. 200,000명의 출생 중 약 1명의 발생률을 보입니다. 신생아 당뇨병은 단일 유전자 결함에 기인하며 KCNJ11 및 ABCC8 유전자의 돌연변이가 가장 흔한 원인입니다. 환자의 90% 이상이 인슐린 치료에서 경구용 설포닐우레아로 전환하여 혈당 조절이 개선되어 장기적으로 유지될 수 있으므로 진단하는 것이 중요합니다.
KATP 돌연변이로 인해 신생아 당뇨병 환자에서 중추 신경계 기능이 발생합니다.
KCNJ11 유전자에 돌연변이가 있는 환자의 약 20%는 명백한 심각한 신경학적 표현형을 가지고 있습니다. 이것은 뇌에서 KATP 채널의 발현과 일치합니다. 표현형/유전자형 관계가 있습니다. V59M 돌연변이를 가진 대부분의 환자는 중간 정도의 발달 지연과 상당한 지적 장애가 있는 중간 DEND 증후군(iDEND - 발달 지연, 간질 및 신생아 당뇨병)을 가지고 있습니다. DEND 증후군은 생후 12개월 이내에 진단되는 심각한 발달 지연 및 간질을 특징으로 합니다. iDEND 증후군이 있는 사람들은 또한 과잉 행동, 충동성, 부주의 및 시력 운동 장애를 보입니다. 자폐증(언어 및 사회적 상호 작용 장애 및 제한적/반복적 행동 포함), ADHD 및 불안 장애가 V59M 돌연변이를 가진 개인에게서 보고되었습니다. V59M 돌연변이가 있는 마우스 모델은 인간에게서 보이는 과잉 행동 표현형을 복제했습니다. 이러한 발견은 신경 발달에서 KATP 채널의 가능한 역할을 시사합니다.
이전 연구는 초기 치료 시작이 더 유리한 CNS 결과를 가져온다고 제안합니다. 인슐린에서 경구 설포닐우레아로 전환한 후 V59M 돌연변이가 있는 일부 환자는 신경학적/인지 기능이 명확하지만 불완전하게 개선되어 CNS의 KATP 채널이 부분적으로 다음에 반응함을 시사합니다. 설포닐우레아. 설포닐우레아 요법은 또한 뇌 관류 패턴의 변화, 특히 개선된 소뇌 관류와 관련이 있습니다. 설포닐우레아 요법의 시작 시기는 중요한 것으로 보입니다. 한 연구에서는 V59M/A 돌연변이가 있는 환자의 설포닐우레아 치료 시작 연령과 시각-운동 통합 테스트(신경운동 협응 과제) 수행 사이에 역 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 또 다른 전향적 연구에서는 KATP 채널 돌연변이가 혼합된 환자 그룹(그 중 하나만 V59M임)에서 신경학적 및 정신운동 기능이 개선되었음을 보여주었습니다. 이 개선은 젊은 환자에서 더 컸습니다.
젊은 환자의 신경학적 개선이 더 큰 이유는 생후 첫 6개월 동안 뇌의 더 큰 신경가소성과 관련이 있을 수 있습니다. 이 경우 조기에 KATP 채널 신생아 당뇨병의 유전적 진단을 내리고 가능한 한 빨리 설포닐우레아 요법으로 환자를 이송하는 것이 중요합니다.
임상적 중요성에도 불구하고 설포닐우레아로 처음 치료한 연령이 V59M 돌연변이 환자의 신경발달 결과에 영향을 미치는지 여부에 대한 공식적인 연구는 현재까지 없습니다.
목표:
KCNJ11 유전자에 V59M 돌연변이가 있는 환자의 설포닐우레아를 사용한 조기 치료가 신경 발달 결과를 개선하는지 여부를 확인합니다.
목표:
- 현재까지 보고된 V59M 돌연변이를 가진 개인의 가장 큰 국제 코호트를 식별하고 모집합니다.
- 표준화된 검증된 설문지 및 평가를 사용하여 이러한 환자의 신경 발달 표현형을 특성화합니다.
- 생후 6개월 이내에 SU로 치료를 시작한 사람과 6개월 이후에 치료를 시작한 사람의 결과를 비교합니다.
행동 양식:
데이터 수집 양식은 부모/보호자 보고서 및/또는 메모 +/- 임상 관찰 검토를 사용하여 임상의/연구원이 작성합니다. 각 참가자의 학습 절차는 다음과 같습니다.
- 주요 이정표를 포함한 표준 의료, 주산기 및 사회력
발달 평가(아래 참조)
- 발달 및 웰빙 평가(DAWBA)를 통해 ICD-10/DSM-IV/V 정신과 진단 및 강점 및 어려움 설문지(SDQ)를 수립하여 5가지 주요 영역(과잉 행동, 감정, 행동 문제, 동료 관계)에서 정신 질환 이환율을 정량적으로 측정 , 친사회적 행동) 및 전반적인 영향. DAWBA 및 SDQ는 정보 제공자(일반적으로 부모 및 교사)와 환자 자신(11세 이상이며 완료할 수 있는 경우)에게 제공되는 표준화되고 검증된 설문지입니다. 이들은 온라인으로 완료할 수 있으며 대규모 인구 조사에서 파생된 규범 데이터를 사용할 수 있습니다.
- Leiter-3 International Performance Scale 시험관이나 아동이 말할 필요가 없고 아동이 읽거나 쓸 필요가 없는 인지 배터리. 이 테스트는 비언어적이므로 인지 장애가 있는 아동 및 청소년, 불우한 아동, 비언어적 또는 비영어권 말하기, 언어 또는 청각 장애, 운동 장애, ADHD 또는 자폐증 진단을 받은 아동 및 청소년에게 특히 적합합니다. 하위 테스트에 대한 IQ 점수 및 척도 점수를 제공합니다.
- CCC-2(Children's Communication Checklist) - 4-16세 아동의 의사소통 문제를 식별하는 데 사용되는 부모 설문지.
데이터 분석:
환자는 SU 치료 시작에 따라 (1) >6개월 및 (2) <6개월에 따라 두 그룹으로 나뉩니다. 위 테스트의 가능한 점수는 표준 인구 데이터를 사용하여 SD 점수로 변환됩니다. 두 그룹의 결과는 동일한 돌연변이에 대해 치료가 시작된 연령이 발달 지연, 정신 병리 및 영향의 정도에 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위해 비모수 통계 방법을 사용하여 비교됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Dr Pamela Bowman, MBBS MSc PhD
- 이메일: P.Bowman@exeter.ac.uk
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 현재 나이 ≥2세
- KCNJ11 유전자의 V59M 돌연변이에 대한 이형접합
- 경구 설포닐우레아 요법으로의 성공적인 전환
- 기꺼이 참여
제외 기준:
- 절대 경구 설포닐우레아 요법으로 전환할 수 없음
- 참여 의사 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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조기 SU 치료
KCNJ11 유전자의 V59M 돌연변이로 인한 영구 신생아 당뇨병(PNDM) 환자로서 생후 12개월 이내에 설포닐우레아 치료를 시작한 환자.
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글리벤클라마이드/글리부리드
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늦은 SU 치료
KCNJ11 유전자의 V59M 돌연변이로 인한 영구 신생아 당뇨병(PNDM) 환자로서 12개월 이후에 설포닐우레아 치료를 시작한 환자.
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글리벤클라마이드/글리부리드
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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신경 발달 및 정신 장애의 수와 유형
기간: 채용 후 2년 이내
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개발 및 웰빙 평가(DAWBA)로 측정
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채용 후 2년 이내
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신경발달 및 정신질환 이환율로 인한 난이도
기간: 채용 후 2년 이내
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SDQ(Strengths and Difficulties Questionnaire) 총 난이도 점수로 측정됩니다.
점수 범위는 0-40이며 점수가 높을수록 난이도가 높음을 나타냅니다.
점수는 분석 목적으로 표준 인구 데이터를 사용하여 Z-점수로 변환됩니다.
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채용 후 2년 이내
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일상 생활에 미치는 영향
기간: 채용 후 2년 이내
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SDQ 영향 점수로 측정됩니다.
점수 범위는 부모 및 자기 보고의 경우 0-10점, 교사 보고서의 경우 0-6점이며 점수가 높을수록 어려움이 더 큰 것을 의미합니다.
점수는 분석 목적으로 표준 인구 데이터를 사용하여 Z-점수로 변환됩니다.
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채용 후 2년 이내
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IQ 점수
기간: 채용 후 최대 3년
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Leiter-3 International Performance Scale로 측정
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채용 후 최대 3년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주요 이정표
기간: 채용 후 2년 이내
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부모 보고서로 측정 / 임상 기록 검토
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채용 후 2년 이내
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의사소통의 어려움
기간: 채용 후 최대 3년
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부모/보호자가 채점한 70개 항목으로 구성된 Children's Communication Checklist 2(CCC-2) 설문지로 측정했습니다.
점수가 낮을수록 의사소통에 어려움이 있음을 나타냅니다.
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채용 후 최대 3년
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과잉 행동, 정서적 문제, 품행 문제, 또래 관계, 친사회적 행동.
기간: 채용 후 2년 이내
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SDQ 하위 섹션으로 측정됩니다.
점수 범위는 각 하위 섹션에 대해 0-10이며 점수가 높을수록 어려움이 더 큰 것을 의미합니다. 단, 친사회적 점수는 점수가 낮을수록 어려움이 더 큽니다.
점수는 분석 목적으로 표준 인구 데이터를 사용하여 Z-점수로 변환됩니다.
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채용 후 2년 이내
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Prof Andrew Hattersley, University of Exeter / Royal Devon University Healthcare Trust
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Sovik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. doi: 10.1056/NEJMoa061759.
- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Slingerland AS, Howard N, Srinivasan S, Silva JM, Molnes J, Edghill EL, Frayling TM, Temple IK, Mackay D, Shield JP, Sumnik Z, van Rhijn A, Wales JK, Clark P, Gorman S, Aisenberg J, Ellard S, Njolstad PR, Ashcroft FM, Hattersley AT. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1838-49. doi: 10.1056/NEJMoa032922. Erratum In: N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1470.
- Bowman P, Sulen A, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, Tessmann EH, Juliusson PB, Skrivarhaug T, Pearson ER, Flanagan SE, Babiker T, Thomas NJ, Shepherd MH, Ellard S, Klimes I, Szopa M, Polak M, Iafusco D, Hattersley AT, Njolstad PR; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):637-646. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep;6(9):e17.
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- Beltrand J, Elie C, Busiah K, Fournier E, Boddaert N, Bahi-Buisson N, Vera M, Bui-Quoc E, Ingster-Moati I, Berdugo M, Simon A, Gozalo C, Djerada Z, Flechtner I, Treluyer JM, Scharfmann R, Cave H, Vaivre-Douret L, Polak M; GlidKir Study Group. Sulfonylurea Therapy Benefits Neurological and Psychomotor Functions in Patients With Neonatal Diabetes Owing to Potassium Channel Mutations. Diabetes Care. 2015 Nov;38(11):2033-41. doi: 10.2337/dc15-0837. Epub 2015 Oct 5. Erratum In: Diabetes Care. 2016 Jan;39(1):175.
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