Virkning av sulfonylurea på nevroutviklingsresultater i KCNJ11-relatert mellomliggende utviklingsforsinkelse, epilepsi og neonatal diabetes (iDEND) syndrom (iDEND)

Bakgrunn:

Rollen til KATP-kanalen i bukspyttkjertelen KATP-kanalen består av 4 poredannende Kir6.2-underenheter (kodet av KCNJ11-genet) og 4 regulatoriske SUR1-underenheter (kodet av ABCC8-genet). I bukspyttkjertelen spiller KATP-kanalen en sentral rolle i glukosestimulert insulinsekresjon.

KATP-kanalmutasjoner forårsaker neonatal diabetes som kan behandles med orale sulfonylurea Neonatal diabetes er definert som diabetes som oppstår i de første 6 månedene av livet; det har en forekomst på omtrent 1 av 200 000 levendefødte. Neonatal diabetes skyldes en monogen defekt, og mutasjoner i KCNJ11- og ABCC8-genene er den vanligste årsaken. Disse er viktige å diagnostisere ettersom over 90 % av pasientene kan bytte fra insulinbehandling til en oral sulfonylurea med en resulterende forbedring i glykemisk kontroll som opprettholdes på lang sikt.

Funksjoner i sentralnervesystemet forekommer hos pasienter med neonatal diabetes på grunn av KATP-mutasjoner.

Rundt 20 % av pasientene med mutasjoner i KCNJ11-genet har en åpenlyst alvorlig nevrologisk fenotype. Dette stemmer overens med uttrykket av KATP-kanalen i hjernen. Det er en fenotype/genotype-relasjon f.eks. de fleste pasienter med V59M-mutasjonen har det mellomliggende DEND-syndromet (iDEND - Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), med moderat utviklingsforsinkelse og betydelig intellektuell funksjonshemming. DEND syndrom er preget av alvorlig utviklingsforsinkelse og epilepsi diagnostisert i løpet av de første 12 månedene av livet. Personer med iDEND syndrom viser også hyperaktivitet, impulsivitet, uoppmerksomhet og nedsatt visuomotorisk ytelse. Autisme (som omfatter svekket språk og sosial interaksjon og begrenset/repeterende atferd), ADHD og angstlidelser er rapportert hos individer med V59M-mutasjonen. Musemodeller med V59M-mutasjoner har replikert den hyperaktive fenotypen som er sett hos mennesker. Disse funnene antyder en mulig rolle for KATP-kanalen i nevroutvikling.

Tidligere forskning tyder på at tidligere behandlingsstart gir gunstigere CNS-utfall Etter bytte fra insulin til orale sulfonylurea, har noen pasienter med en V59M-mutasjon en klar, men ufullstendig forbedring i nevrologisk/kognitiv funksjon, noe som tyder på at KATP-kanalen i CNS delvis reagerer på sulfonylurea. Sulfonylureaterapi er også assosiert med endringer i hjerneperfusjonsmønstre, spesielt forbedret cerebellar perfusjon. Tidspunktet for oppstart av sulfonylureabehandling ser ut til å være viktig; en studie viste en invers korrelasjon mellom alderen for oppstart av behandling med sulfonylurea og ytelse i den visuell-motoriske integrasjonstesten (en nevromotorisk koordinasjonsoppgave) hos pasienter med V59M/A-mutasjoner. En annen prospektiv studie viste forbedret nevrologisk og psykomotorisk funksjon hos en gruppe pasienter med en blanding av KATP-kanalmutasjoner (hvorav kun én var V59M); denne forbedringen var større hos de yngre pasientene.

Årsaken til større nevrologiske forbedringer hos yngre pasienter kan relateres til større nevroplastisitet i hjernen de første 6 månedene av livet; hvis dette er tilfelle, er det avgjørende å stille en genetisk diagnose av KATP-kanal neonatal diabetes tidlig og overføre pasienter så snart som mulig til sulfonylureabehandling.

Til tross for dens kliniske betydning, har det til dags dato ikke vært noen formell studie av hvorvidt alder ved første behandling med et sulfonylurea påvirker nevroutviklingsresultater hos pasienter med V59M-mutasjoner.

Mål:

For å fastslå om tidlig behandling med sulfonylurea forbedrer nevroutviklingsresultater hos pasienter med V59M-mutasjonen i KCNJ11-genet.

Mål:

1. Å identifisere og rekruttere den største internasjonale kohorten av individer med V59M-mutasjoner rapportert til dags dato.
2. Å karakterisere nevroutviklingsfenotypen hos disse pasientene ved å bruke standardiserte validerte spørreskjemaer og vurderinger.
3. For å sammenligne utfall hos de som startet behandling med SU i de første 6 månedene av livet kontra de som startet behandling senere enn 6 måneder.

Metoder:

Datainnsamlingsskjema vil fylles ut av klinikere/forskere ved å bruke foreldre/omsorgsrapport og/eller gjennomgang av notater +/- klinisk observasjon. Studieprosedyren for hver deltaker er som følger:

• Standard medisinsk, perinatal og sosial historie inkludert store milepæler

• Utviklingsvurdering (se nedenfor)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) for å etablere ICD-10/DSM-IV/V psykiatriske diagnoser og styrker og vanskeligheter (SDQ) for å gi et kvantitativt mål på psykiatrisk sykelighet på fem nøkkelområder (hyperaktivitet, emosjonell, atferdsproblemer, jevnaldrende relasjoner , prososial atferd) og generell påvirkning. DAWBA og SDQ er standardiserte, validerte spørreskjemaer gitt til informanter (vanligvis foreldre og lærere) og pasienter selv hvis de er 11 år eller eldre og i stand til å fullføre dem. Disse kan fylles ut på nett, og normative data hentet fra store befolkningsundersøkelser er tilgjengelig.
  • Leiter-3 International Performance Scale Kognitivt batteri hvor verken undersøkeren eller barnet er pålagt å snakke, og barnet er heller ikke pålagt å lese eller skrive. Siden testen er nonverbal, er den spesielt egnet for barn og ungdom som er kognitivt forsinkede, vanskeligstilte, ikke-verbal- eller ikke-engelsktalende, tale- eller hørselshemmede, motorisk svekket, har en diagnose ADHD eller autisme. Gir IQ-poeng og skalert poengsum for deltestene sine.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - spørreskjema for foreldre som brukes til å identifisere kommunikasjonsproblemer hos barn i alderen 4-16 år.

Dataanalyse:

Pasientene vil bli delt inn i 2 grupper basert på oppstart av SU-behandling (1) >6 måneder og (2) <6 måneder. Der det er mulig vil poengsummene på testene ovenfor bli konvertert til SD-skårer ved bruk av normative populasjonsdata. Resultatene fra de 2 gruppene vil bli sammenlignet ved bruk av ikke-parametriske statistiske metoder for å finne ut om, for samme mutasjon, alderen der behandlingen startes påvirker graden av utviklingsforsinkelse, psykopatologi og påvirkning.