Влияние сульфонилмочевины на исходы развития нервной системы при промежуточной задержке развития, связанной с KCNJ11, эпилепсии и неонатальном диабете (iDEND) (iDEND)

Фон:

Роль КАТФ-канала в поджелудочной железе КАТФ-канал состоит из 4 порообразующих субъединиц Kir6.2 (кодируется геном KCNJ11) и 4 регуляторных субъединиц SUR1 (кодируется геном ABCC8). В поджелудочной железе канал КАТФ играет центральную роль в стимулированной глюкозой секреции инсулина.

Мутации канала KATP вызывают диабет новорожденных, который можно лечить с помощью пероральных препаратов сульфонилмочевины. Неонатальный диабет определяется как диабет, возникающий в первые 6 месяцев жизни; заболеваемость составляет примерно 1 случай на 200 000 живорождений. Неонатальный диабет возникает из-за моногенного дефекта, и наиболее частой причиной являются мутации в генах KCNJ11 и ABCC8. Их важно диагностировать, поскольку более 90% пациентов могут перейти с инсулинотерапии на пероральные препараты сульфонилмочевины, что приводит к улучшению гликемического контроля, сохраняющемуся в долгосрочной перспективе.

Особенности центральной нервной системы возникают у пациентов с неонатальным диабетом из-за мутаций KATP.

Около 20% пациентов с мутациями в гене KCNJ11 имеют явный тяжелый неврологический фенотип. Это согласуется с экспрессией канала КАТФ в головном мозге. Существует взаимосвязь фенотип/генотип, например. большинство пациентов с мутацией V59M имеют промежуточный синдром DEND (iDEND - задержка развития, эпилепсия и неонатальный диабет) с умеренной задержкой развития и значительной умственной отсталостью. Синдром DEND характеризуется тяжелой задержкой развития и эпилепсией, диагностируемой в течение первых 12 месяцев жизни. Люди с синдромом iDEND также проявляют гиперактивность, импульсивность, невнимательность и нарушение зрительно-моторной функции. У лиц с мутацией V59M были зарегистрированы аутизм (включая нарушение речи и социального взаимодействия и ограниченное/повторяющееся поведение), СДВГ и тревожные расстройства. Модели мышей с мутациями V59M воспроизводят гиперактивный фенотип, наблюдаемый у людей. Эти данные указывают на возможную роль КАТФ-канала в развитии нервной системы.

Предыдущие исследования предполагают, что более раннее начало лечения приводит к более благоприятным исходам со стороны ЦНС. сульфонилмочевины. Терапия сульфонилмочевиной также связана с изменениями перфузии головного мозга, в частности с улучшением перфузии мозжечка. Время начала терапии сульфонилмочевиной представляется важным; одно исследование показало обратную корреляцию между возрастом начала лечения производными сульфонилмочевины и эффективностью зрительно-моторного интеграционного теста (задача на нейромоторную координацию) у пациентов с мутациями V59M/A. Другое проспективное исследование показало улучшение неврологической и психомоторной функции в группе пациентов со смесью мутаций канала KATP (только одна из которых была V59M); это улучшение было больше у более молодых пациентов.

Причина большего неврологического улучшения у более молодых пациентов может быть связана с большей нейропластичностью головного мозга в первые 6 месяцев жизни; если это так, то крайне важно сделать генетический диагноз неонатального диабета канала KATP на ранней стадии и как можно скорее перевести пациентов на терапию сульфонилмочевиной.

Несмотря на его клиническую важность, до настоящего времени не проводилось формального исследования того, влияет ли возраст первого лечения сульфонилмочевиной на исходы развития нервной системы у пациентов с мутациями V59M.

Цель:

Установить, улучшает ли раннее лечение производными сульфонилмочевины исходы развития нервной системы у пациентов с мутацией V59M в гене KCNJ11.

Цели:

1. Выявить и набрать самую большую международную когорту лиц с мутациями V59M, о которых сообщалось на сегодняшний день.
2. Охарактеризовать фенотип развития нервной системы у этих пациентов с использованием стандартизированных валидированных опросников и оценок.
3. Сравнить исходы у тех, кто начал лечение СУ в первые 6 мес жизни, и у тех, кто начал лечение позже 6 мес.

Методы:

Форма для сбора данных будет заполнена клиницистами/исследователями с использованием отчета родителя/опекуна и/или обзора заметок +/- клиническое наблюдение. Процедура исследования для каждого участника выглядит следующим образом:

• Стандартный медицинский, перинатальный и социальный анамнез, включая основные вехи

• Оценка развития (см. ниже)

  • Оценка развития и благополучия (DAWBA) для установления психиатрических диагнозов по МКБ-10/DSM-IV/V и Опросник сильных и трудных сторон (SDQ) для количественной оценки психиатрической заболеваемости в пяти ключевых областях (гиперактивность, эмоциональные расстройства, проблемы поведения, отношения со сверстниками). , просоциальное поведение) и общее воздействие. DAWBA и SDQ представляют собой стандартизированные, утвержденные вопросники, которые раздаются информантам (обычно родителям и учителям) и самим пациентам, если они в возрасте 11 лет и старше и могут их заполнить. Их можно заполнить в режиме онлайн, и доступны нормативные данные, полученные в результате крупных обследований населения.
  • Международная шкала успеваемости Leiter-3 Когнитивная батарея, при которой ни экзаменатор, ни ребенок не должны говорить, а ребенку не требуется ни читать, ни писать. Поскольку тест невербальный, он особенно подходит для детей и подростков с задержкой умственного развития, обездоленных, невербальных или не говорящих по-английски, с нарушениями речи или слуха, двигательными нарушениями, с диагнозом СДВГ или аутизмом. Предоставляет баллы IQ и баллы по шкале для своих подтестов.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - опросник для родителей, используемый для выявления проблем общения у детей в возрасте 4-16 лет.

Анализ данных:

Пациенты будут разделены на 2 группы в зависимости от начала лечения СУ (1) >6 месяцев и (2) <6 месяцев. Там, где это возможно, баллы по вышеуказанным тестам будут преобразованы в баллы SD с использованием нормативных данных о населении. Результаты двух групп будут сравниваться с использованием непараметрических статистических методов, чтобы установить, влияет ли для одной и той же мутации возраст начала лечения на степень задержки развития, психопатологию и воздействие.