Impatto delle sulfoniluree sugli esiti dello sviluppo neurologico nella sindrome da ritardo dello sviluppo intermedio correlato a KCNJ11, epilessia e diabete neonatale (iDEND) (iDEND)

Sfondo:

Il ruolo del canale KATP nel pancreas Il canale KATP è costituito da 4 subunità poriformi Kir6.2 (codificate dal gene KCNJ11) e 4 subunità regolatrici SUR1 (codificate dal gene ABCC8). Nel pancreas, il canale KATP svolge un ruolo centrale nella secrezione di insulina stimolata dal glucosio.

Le mutazioni del canale KATP causano il diabete neonatale che può essere trattato con sulfoniluree orali Il diabete neonatale è definito come il diabete che si manifesta nei primi 6 mesi di vita; ha un'incidenza di circa 1 su 200.000 nati vivi. Il diabete neonatale è dovuto a un difetto monogenico e le mutazioni nei geni KCNJ11 e ABCC8 ne sono la causa più comune. Questi sono importanti da diagnosticare in quanto oltre il 90% dei pazienti può passare dal trattamento con insulina a una sulfanilurea orale con un conseguente miglioramento del controllo glicemico che viene mantenuto a lungo termine.

Le caratteristiche del sistema nervoso centrale si verificano in pazienti con diabete neonatale a causa di mutazioni KATP.

Circa il 20% dei pazienti con mutazioni nel gene KCNJ11 ha un fenotipo neurologico grave conclamato. Ciò è coerente con l'espressione del canale KATP nel cervello. Esiste una relazione fenotipo/genotipo, ad es. la maggior parte dei pazienti con la mutazione V59M presenta la sindrome DEND intermedia (iDEND - Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), con moderato ritardo dello sviluppo e notevole disabilità intellettiva. La sindrome DEND è caratterizzata da grave ritardo dello sviluppo ed epilessia diagnosticata entro i primi 12 mesi di vita. Le persone con sindrome iDEND mostrano anche iperattività, impulsività, disattenzione e prestazioni visuo-motorie compromesse. Autismo (comprensivo di disturbi del linguaggio e dell'interazione sociale e comportamenti ristretti/ripetitivi), ADHD e disturbi d'ansia sono stati segnalati in individui con la mutazione V59M. I modelli murini con mutazioni V59M hanno replicato il fenotipo iperattivo osservato negli esseri umani. Questi risultati suggeriscono un possibile ruolo del canale KATP nel neurosviluppo.

Precedenti ricerche suggeriscono che l'inizio anticipato del trattamento si traduce in esiti più favorevoli del SNC Dopo il passaggio dall'insulina alle sulfaniluree orali, alcuni pazienti con una mutazione V59M hanno un miglioramento netto ma incompleto della funzione neurologica/cognitiva, suggerendo che il canale KATP nel SNC risponde in parte a sulfoniluree. La terapia con sulfanilurea è anche associata a cambiamenti nei modelli di perfusione cerebrale, in particolare a una migliore perfusione cerebellare. La tempistica di inizio della terapia con sulfanilurea sembra essere importante; uno studio ha mostrato una correlazione inversa tra l'età di inizio del trattamento con sulfoniluree e le prestazioni nel test di integrazione visivo-motoria (un compito di coordinazione neuromotoria) in pazienti con mutazioni V59M/A. Un altro studio prospettico ha mostrato un miglioramento della funzione neurologica e psicomotoria in un gruppo di pazienti con una combinazione di mutazioni del canale KATP (solo una delle quali era V59M); questo miglioramento è stato maggiore nei pazienti più giovani.

La ragione di maggiori miglioramenti neurologici nei pazienti più giovani può riguardare una maggiore neuroplasticità nel cervello nei primi 6 mesi di vita; se questo è il caso, allora è fondamentale fare una diagnosi genetica precoce del diabete neonatale del canale KATP e trasferire i pazienti il ​​prima possibile alla terapia con sulfanilurea.

Nonostante la sua importanza clinica, ad oggi non sono stati condotti studi formali sul fatto che l'età del primo trattamento con una sulfanilurea influisca sugli esiti dello sviluppo neurologico nei pazienti con mutazioni V59M.

Scopo:

Stabilire se il trattamento precoce con sulfoniluree migliora gli esiti dello sviluppo neurologico nei pazienti con la mutazione V59M nel gene KCNJ11.

Obiettivi:

1. Identificare e reclutare la più grande coorte internazionale di individui con mutazioni V59M segnalate fino ad oggi.
2. Per caratterizzare il fenotipo dello sviluppo neurologico in questi pazienti utilizzando questionari e valutazioni convalidati standardizzati.
3. Per confrontare i risultati in coloro che hanno iniziato il trattamento con SU nei primi 6 mesi di vita rispetto a coloro che hanno iniziato il trattamento dopo 6 mesi.

Metodi:

Il modulo di raccolta dati sarà compilato da medici/ricercatori utilizzando la relazione del genitore/tutore e/o la revisione delle note +/- osservazione clinica. La procedura di studio per ciascun partecipante è la seguente:

• Anamnesi medica, perinatale e sociale standard, comprese le pietre miliari principali

• Valutazione dello sviluppo (vedi sotto)

  • Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) per stabilire le diagnosi psichiatriche ICD-10/DSM-IV/V e il questionario sui punti di forza e le difficoltà (SDQ) per fornire una misura quantitativa della morbilità psichiatrica in cinque aree chiave (iperattività, problemi emotivi, di condotta, relazioni tra pari , comportamento prosociale) e impatto complessivo. Il DAWBA e l'SDQ sono questionari standardizzati e convalidati forniti a informatori (di solito genitori e insegnanti) e ai pazienti stessi se di età pari o superiore a 11 anni e in grado di completarli. Questi possono essere completati online e sono disponibili dati normativi derivati ​​da indagini su vaste popolazioni.
  • Leiter-3 International Performance Scale Batteria cognitiva in cui né all'esaminatore né al bambino è richiesto di parlare, e al bambino non è nemmeno richiesto di leggere o scrivere. Poiché il test è non verbale, è particolarmente adatto a bambini e adolescenti con ritardo cognitivo, svantaggiati, non verbali o che non parlano inglese, con problemi di parola o udito, con problemi motori, con diagnosi di ADHD o autismo. Fornisce punteggi QI e punteggi in scala per i suoi test secondari.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - questionario per i genitori utilizzato per identificare i problemi di comunicazione nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni.

Analisi dei dati:

I pazienti saranno divisi in 2 gruppi in base all'inizio del trattamento con SU (1) >6 mesi e (2) <6 mesi. Ove possibile, i punteggi dei test di cui sopra saranno convertiti in punteggi SD utilizzando i dati della popolazione normativa. I risultati dei 2 gruppi saranno confrontati utilizzando metodi statistici non parametrici per stabilire se, per la stessa mutazione, l'età in cui viene iniziato il trattamento influisce sul grado di ritardo dello sviluppo, sulla psicopatologia e sull'impatto.