Wpływ pochodnych sulfonylomocznika na wyniki neurorozwojowe w zespole pośredniego opóźnienia rozwojowego związanego z KCNJ11, padaczki i cukrzycy noworodkowej (iDEND) (iDEND)

Tło:

Rola kanału KATP w trzustce Kanał KATP zbudowany jest z 4 tworzących pory podjednostek Kir6.2 (kodowanych przez gen KCNJ11) i 4 podjednostek regulatorowych SUR1 (kodowanych przez gen ABCC8). W trzustce kanał KATP odgrywa główną rolę w wydzielaniu insuliny stymulowanym glukozą.

Mutacje kanałów KATP powodują cukrzycę noworodków, którą można leczyć doustnymi pochodnymi sulfonylomocznika. Cukrzycę noworodków definiuje się jako cukrzycę występującą w pierwszych 6 miesiącach życia; występuje z częstością około 1 na 200 000 żywych urodzeń. Cukrzyca noworodków jest spowodowana defektem monogenowym, a najczęstszą przyczyną są mutacje w genach KCNJ11 i ABCC8. Są one ważne do zdiagnozowania, ponieważ ponad 90% pacjentów może przejść z leczenia insuliną na doustną pochodną sulfonylomocznika, co skutkuje poprawą kontroli glikemii, która utrzymuje się przez długi czas.

Cechy ośrodkowego układu nerwowego występują u pacjentów z cukrzycą noworodkową z powodu mutacji KATP.

Około 20% pacjentów z mutacjami w genie KCNJ11 ma jawnie ciężki fenotyp neurologiczny. Jest to zgodne z ekspresją kanału KATP w mózgu. Istnieje zależność fenotyp/genotyp, np. większość pacjentów z mutacją V59M ma pośredni zespół DEND (iDEND - Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), z umiarkowanym opóźnieniem rozwojowym i znaczną niepełnosprawnością intelektualną. Zespół DEND charakteryzuje się znacznym opóźnieniem rozwoju i padaczką rozpoznaną w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia. Osoby z zespołem iDEND wykazują również nadpobudliwość, impulsywność, nieuwagę oraz upośledzoną sprawność wzrokowo-ruchową. U osób z mutacją V59M zgłaszano autyzm (obejmujący upośledzenie języka i interakcji społecznych oraz ograniczone/powtarzające się zachowania), ADHD i zaburzenia lękowe. Modele myszy z mutacjami V59M replikowały hiperaktywny fenotyp obserwowany u ludzi. Odkrycie to sugeruje możliwą rolę kanału KATP w neurorozwoju.

Wcześniejsze badania sugerują, że wcześniejsze rozpoczęcie leczenia skutkuje korzystniejszymi wynikami OUN Po zmianie insuliny na doustne pochodne sulfonylomocznika, niektórzy pacjenci z mutacją V59M mają wyraźną, ale niecałkowitą poprawę funkcji neurologicznych/poznawczych, co sugeruje, że kanał KATP w OUN odpowiada częściowo na pochodne sulfonylomocznika. Terapia sulfonylomocznikiem wiąże się również ze zmianami wzorców perfuzji mózgu, w szczególności poprawą perfuzji móżdżku. Ważny wydaje się moment rozpoczęcia leczenia pochodnymi sulfonylomocznika; jedno badanie wykazało odwrotną korelację między wiekiem rozpoczęcia leczenia pochodnymi sulfonylomocznika a wynikami testu integracji wzrokowo-ruchowej (zadanie koordynacji neuromotorycznej) u pacjentów z mutacjami V59M/A. Inne badanie prospektywne wykazało poprawę funkcji neurologicznych i psychomotorycznych w grupie pacjentów z mieszanką mutacji kanału KATP (z których tylko jedna to V59M); poprawa ta była większa u młodszych pacjentów.

Przyczyną większej poprawy neurologicznej u młodszych pacjentów może być większa neuroplastyczność mózgu w pierwszych 6 miesiącach życia; w takim przypadku kluczowe jest wczesne rozpoznanie genetyczne cukrzycy noworodkowej z kanałem KATP i jak najszybsze przeniesienie chorego na terapię pochodnymi sulfonylomocznika.

Pomimo jego znaczenia klinicznego, do tej pory nie przeprowadzono formalnych badań, czy wiek pierwszego leczenia sulfonylomocznikiem wpływa na wyniki neurorozwojowe u pacjentów z mutacjami V59M.

Cel:

Ustalenie, czy wczesne leczenie pochodnymi sulfonylomocznika poprawia wyniki neurorozwojowe u pacjentów z mutacją V59M w genie KCNJ11.

Cele:

1. Identyfikacja i rekrutacja największej międzynarodowej kohorty osób z mutacjami V59M zgłoszonymi do tej pory.
2. Scharakteryzowanie fenotypu neurorozwojowego u tych pacjentów za pomocą standardowych, zatwierdzonych kwestionariuszy i ocen.
3. Porównanie wyników u osób, które rozpoczęły leczenie SU w pierwszych 6 miesiącach życia z tymi, które rozpoczęły leczenie później niż 6 miesięcy.

Metody:

Formularz zbierania danych zostanie wypełniony przez klinicystów/badaczy na podstawie raportu rodzica/opiekuna i/lub przeglądu notatek +/- obserwacji klinicznej. Procedura badania dla każdego uczestnika jest następująca:

• Standardowa historia medyczna, okołoporodowa i społeczna, w tym najważniejsze kamienie milowe

• Ocena rozwojowa (patrz poniżej)

  • Ocena Rozwoju i Dobrostanu (DAWBA) w celu ustalenia diagnoz psychiatrycznych ICD-10/DSM-IV/V oraz Kwestionariusz Mocnych stron i Trudności (SDQ) w celu ilościowego pomiaru zachorowalności psychicznej w pięciu kluczowych obszarach (nadpobudliwość, problemy emocjonalne, problemy z zachowaniem, relacje z rówieśnikami) , zachowania prospołeczne) i ogólny wpływ. DAWBA i SDQ to wystandaryzowane, zatwierdzone kwestionariusze rozdawane informatorom (zwykle rodzicom i nauczycielom) oraz samym pacjentom, jeśli mają co najmniej 11 lat i są w stanie je wypełnić. Można je wypełnić online i dostępne są dane normatywne pochodzące z badań dużej populacji.
  • Międzynarodowa Skala Wydajności Leitera-3 Bateria poznawcza, w której ani egzaminator, ani dziecko nie muszą mówić, a dziecko nie musi czytać ani pisać. Ponieważ test jest niewerbalny, jest szczególnie odpowiedni dla dzieci i młodzieży z upośledzeniem funkcji poznawczych, upośledzonych umysłowo, mówiących niewerbalnie lub nieanglojęzycznie, z zaburzeniami mowy lub słuchu, upośledzonych ruchowo, z rozpoznaniem ADHD lub autyzmu. Zapewnia wyniki IQ i wyniki skalowane dla swoich podtestów.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) – kwestionariusz rodzicielski służący do identyfikacji problemów komunikacyjnych u dzieci w wieku 4-16 lat.

Analiza danych:

Pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy w zależności od rozpoczęcia leczenia SU (1) >6 miesięcy i (2) <6 miesięcy. Tam, gdzie to możliwe, wyniki powyższych testów zostaną przeliczone na wyniki SD przy użyciu normatywnych danych populacji. Wyniki z 2 grup zostaną porównane przy użyciu nieparametrycznych metod statystycznych w celu ustalenia, czy dla tej samej mutacji wiek, w którym rozpoczyna się leczenie, wpływa na stopień opóźnienia rozwojowego, psychopatologię i wpływ.