Sulfonyyliureoiden vaikutus neurokehityksen tuloksiin KCNJ11:een liittyvässä keskivaiheen kehitysviiveessä, epilepsiassa ja vastasyntyneiden diabeteksen (iDEND) oireyhtymässä (iDEND)

Tausta:

KATP-kanavan rooli haimassa KATP-kanava koostuu 4 huokosia muodostavasta Kir6.2-alayksiköstä (jota koodaa KCNJ11-geeni) ja 4 säätelevästä SUR1-alayksiköstä (koodaa ABCC8-geeni). Haimassa KATP-kanavalla on keskeinen rooli glukoosi-stimuloidussa insuliinin erittymisessä.

KATP-kanavamutaatiot aiheuttavat vastasyntyneiden diabetesta, jota voidaan hoitaa oraalisilla sulfonyyliureoilla. Vastasyntyneiden diabetes määritellään diabetekseksi, joka ilmenee ensimmäisen 6 kuukauden aikana; sen ilmaantuvuus on noin yksi 200 000 elävänä syntyneestä. Vastasyntyneiden diabetes johtuu monogeenisestä viasta, ja KCNJ11- ja ABCC8-geenien mutaatiot ovat yleisin syy. Nämä ovat tärkeitä diagnosoitaessa, koska yli 90 % potilaista voi vaihtaa insuliinihoidosta oraaliseen sulfonyyliureaan, mikä parantaa verensokerin hallintaa, joka säilyy pitkään.

Keskushermoston piirteitä esiintyy potilailla, joilla on vastasyntyneen diabetes johtuen KATP-mutaatioista.

Noin 20 prosentilla potilaista, joilla on mutaatioita KCNJ11-geenissä, on ilmeinen vakava neurologinen fenotyyppi. Tämä on yhdenmukainen KATP-kanavan ilmentymisen kanssa aivoissa. On olemassa fenotyyppi/genotyyppi-suhde esim. Useimmilla potilailla, joilla on V59M-mutaatio, on DEND-oireyhtymä (iDEND - kehitysviive, epilepsia ja vastasyntyneiden diabetes), johon liittyy kohtalainen kehitysviive ja huomattava kehitysvamma. DEND-oireyhtymälle on ominaista vakava kehitysviive ja epilepsia, joka diagnosoidaan ensimmäisen 12 kuukauden aikana. Ihmiset, joilla on iDEND-oireyhtymä, osoittavat myös yliaktiivisuutta, impulsiivisuutta, tarkkaamattomuutta ja heikentynyttä visuomotorista suorituskykyä. Autismia (johon kuuluu heikentynyt kieli- ja sosiaalinen vuorovaikutus sekä rajoitettu/toistuva käyttäytyminen), ADHD:ta ja ahdistuneisuushäiriöitä on raportoitu henkilöillä, joilla on V59M-mutaatio. Hiirimallit, joissa on V59M-mutaatioita, ovat replikoineet ihmisillä havaitun hyperaktiivisen fenotyypin. Nämä havainnot viittaavat KATP-kanavan mahdolliseen rooliin hermoston kehityksessä.

Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että hoidon aikaisempi aloitus johtaa suotuisampiin keskushermostovaikutuksiin. Vaihdettuaan insuliinista oraalisiin sulfonyyliureoihin joillakin potilailla, joilla on V59M-mutaatio, on selvä, mutta epätäydellinen parannus neurologisissa/kognitiivisissa toiminnassa, mikä viittaa siihen, että keskushermoston KATP-kanava reagoi osittain sulfonyyliureat. Sulfonyyliureahoitoon liittyy myös muutoksia aivojen perfuusiokuvioissa, erityisesti parantunut pikkuaivojen perfuusio. Sulfonyyliureahoidon aloittamisen ajoitus näyttää olevan tärkeä; yksi tutkimus osoitti käänteisen korrelaation sulfonyyliureahoidon aloitusiän ja visuaalisen motorisen integraatiotestin (hermomotorisen koordinaation tehtävän) suorituskyvyn välillä potilailla, joilla oli V59M/A-mutaatioita. Toinen prospektiivinen tutkimus osoitti parantuneen neurologisen ja psykomotorisen toiminnan potilasryhmässä, jolla oli sekoitus KATP-kanavamutaatioita (joista vain yksi oli V59M); tämä parannus oli suurempi nuoremmilla potilailla.

Syy suurempiin neurologisiin parannuksiin nuoremmilla potilailla voi liittyä aivojen suurempaan neuroplastisuuteen ensimmäisen 6 kuukauden aikana; Jos näin on, on erittäin tärkeää tehdä KATP-kanavan vastasyntyneen diabeteksen geneettinen diagnoosi varhaisessa vaiheessa ja siirtää potilaat mahdollisimman pian sulfonyyliureahoitoon.

Kliinisestä merkityksestään huolimatta tähän mennessä ei ole tehty virallista tutkimusta siitä, vaikuttaako ensimmäisen sulfonyyliureahoidon ikä hermoston kehitykseen potilailla, joilla on V59M-mutaatioita.

Tavoite:

Sen selvittämiseksi, parantaako varhainen hoito sulfonyyliureoilla hermoston kehitystuloksia potilailla, joilla on V59M-mutaatio KCNJ11-geenissä.

Tavoitteet:

1. Tunnistaa ja värvätä suurin kansainvälinen kohortti yksilöitä, joilla on tähän mennessä raportoitu V59M-mutaatioita.
2. Näiden potilaiden hermoston kehityksen fenotyypin karakterisoimiseksi käyttämällä standardoituja validoituja kyselylomakkeita ja arviointeja.
3. Vertaa tuloksia niillä, jotka aloittivat SU-hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana, verrattuna niihin, jotka aloittivat hoidon myöhemmin kuin 6 kuukautta.

Menetelmät:

Kliinikot/tutkijat täyttävät tiedonkeruulomakkeen käyttämällä vanhemman/hoitajan raporttia ja/tai muistiinpanojen tarkistusta +/- kliininen havainto. Opiskelumenettely kullekin osallistujalle on seuraava:

• Tavallinen lääketieteellinen, perinataalinen ja sosiaalinen historia, mukaan lukien tärkeimmät virstanpylväät

• Kehitysarviointi (katso alla)

  • Kehitys- ja hyvinvointiarviointi (DAWBA) ICD-10/DSM-IV/V psykiatristen diagnoosien ja vahvuuksien ja vaikeuksien kyselylomakkeen (SDQ) laatimiseksi kvantitatiivisen mittauksen saamiseksi psykiatrisesta sairastumisesta viidellä avainalueella (hyperaktiivisuus, tunne-, käyttäytymisongelmat, vertaissuhteet) , prososiaalinen käyttäytyminen) ja kokonaisvaikutus. DAWBA ja SDQ ovat standardoituja, validoituja kyselylomakkeita, jotka annetaan informanteille (yleensä vanhemmille ja opettajille) ja potilaille itselleen, jos he ovat vähintään 11-vuotiaita ja pystyvät täyttämään ne. Nämä voidaan täyttää verkossa, ja saatavilla on suurista väestötutkimuksista saatua normatiivista tietoa.
  • Leiter-3 International Performance Scale Kognitiivinen paristo, jossa tutkijan tai lapsen ei tarvitse puhua, eikä lapsen tarvitse lukea tai kirjoittaa. Koska testi on nonverbaalinen, se sopii erityisesti lapsille ja nuorille, jotka ovat kognitiivisesti viivästyneitä, heikommassa asemassa, ei-verbaalisia tai ei-englanninkielisiä, puhe- tai kuulovammaisia, motorisia vammaisia, joilla on ADHD- tai autismidiagnoosi. Tarjoaa IQ-pisteitä ja skaalattuja pisteitä osatesteihinsä.
  • CCC-2 (Children's Communication Checklist) - vanhempien kyselylomake, jolla tunnistetaan 4-16-vuotiaiden lasten viestintäongelmia.

Tietojen analysointi:

Potilaat jaetaan kahteen ryhmään SU-hoidon aloittamisen perusteella (1) >6 kuukautta ja (2) <6 kuukautta. Jos mahdollista, yllä olevien testien pisteet muunnetaan SD-pisteiksi käyttämällä normatiivisia populaatiotietoja. Kahden ryhmän tuloksia verrataan ei-parametrisilla tilastomenetelmillä sen selvittämiseksi, vaikuttaako saman mutaation ikä, jolloin hoito aloitetaan, kehitysviiveen asteeseen, psykopatologiaan ja vaikutukseen.