進行性黒色腫患者における T3011 とコビメチニブの併用

包含基準

すべての患者は、以下の包含基準を満たす必要があります。

1. -患者は、研究固有の活動/手順の開始前にインフォームドコンセントを提供しています。
2. -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上の男性または女性。
3. -研究手順および評価のスケジュール（表1）で指定されているように、治療前および治療後の新鮮な腫瘍生検標本を提供する意欲。
4. -組織学的に確認された悪性黒色腫の診断（ブドウ膜黒色腫を除く）。
5. -ステージIIIBからIVの進行悪性黒色腫（American Joint Committee on Cancer [AJCC] staging manual version 8.0で定義）の患者で、外科的に切除できない、標準治療（SOC）治療に失敗した、または研究者の意見では適切ではないSOC治療用。 SOC には、化学療法、標的療法、または免疫療法が含まれますが、これらに限定されません。
6. BRAF V600E/V600K 変異陽性 (パート 1 およびパート 2 コホート 1 に適用) または RAS 変異陽性 (パート 1 およびパート 2 コホート 2 に適用)。 BRAF V600E/V600K および RAS 変異の状態は、スクリーニング時に腫瘍組織病理学の診断結果を提供する必要があります。 患者が提供できない場合は、スクリーニング期間中に地元の検査室で検査が必要になります。
7. 以下のいずれかまたは両方として定義される測定可能な疾患：

(1) 内臓または内臓の造影またはスパイラル CT スキャンで測定された最長直径が 10 mm 以上で垂直方向の直径が 5 mm 以上の少なくとも 2 次元の砂で正確かつ連続的に測定できる少なくとも 1 つの黒色腫病変結節/軟部組織疾患。 CT スキャンで測定可能と見なされるには、リンパ節の短軸が 15 mm を超える必要があります。

(2) 少なくとも 1 つの表在性皮膚または皮下黒色腫病変で、少なくとも 2 次元で正確かつ連続的に測定でき、キャリパーで測定した短軸が 5 mm 以上のもの。

（3）以前に照射された病変は、放射線照射以降、その病変で進行性疾患が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます。

8. 注射可能な疾患 (すなわち、直接注射、または超音波 [US] または CT ガイダンスの使用に適している) は、次のように定義されます。

1. -最長直径が5 mm以上の注射可能なメラノーマ病変が少なくとも1つ、または治験責任医師の意見では、病変を注射することができます。

9. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1。

10.平均余命は12週間以上。

11. ≥ 1.5 × 109/L の ANC、≥ 100 × 109/L の血小板数、および ≥ 8.5 g/dL のヘモグロビン (Hb) によって定義される適切な骨髄機能。

12. AST/ALT ≤ 3 × ULN および総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN として定義される適切な肝機能 (総ビリルビン < 3.0 mg/dL が許容されるギルバート症候群の患者を除く; 肝転移のある患者: AST および/または ALT ≥ 5 × ULN が許容されます; 肝転移または骨転移のある患者: ALP ≥ 5 × ULN が許容されます)。

13.Cockcroft-Gault式によって決定されるクレアチニンクリアランス> 50 mL/minとして定義される十分な腎機能。

14.国際正常化比（INR）/プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN、および部分トロンボプラスチン時間（PTT）/活性化PTT（aPTT）≤1.5×ULNとして定義される適切な凝固機能、患者が抗凝固療法を受けていない場合、この場合、PT および PTT/aPTT は、抗凝固剤の使用目的の治療範囲内でなければなりません。

15.以前のすべての抗腫瘍療法の毒性（脱毛症を除く）の解像度がNCI CTCAEバージョン5.0グレード1以下。

注：補充療法を受けている免疫介在性内分泌障害の患者は適格です。 研究者の判断で、ホルモン補充療法後にNCI CTCAEバージョン5.0グレード1以下に回復できる内分泌関連AEの患者は、安全性に影響を与えず、この研究の有効性も登録することができます。 プラチナベースの治療後の神経障害や耳毒性など、以前の抗腫瘍療法に起因する毒性があり、解決が見込めない患者は、登録が許可されています。 他の毒性を有する患者 > NCI CTCAE バージョン 5.0 グレード 1 は、スポンサーからの承認を得て登録することができます。

16. 女性患者は、外科的に無菌である (または外科的に無菌である一夫一婦制のパートナーがいる)、または閉経後少なくとも 2 年である、または 2 つの許容される避妊法 (子宮内避妊器具、バリアの使用として定義される) を使用することを約束する必要があります。殺精子剤、コンドーム、任意の形態のホルモン避妊薬、または禁欲を伴う方法） 研究期間中および研究治療の最後の投与から6か月間。 男性患者は、無菌（生物学的または外科的）であるか、信頼できる避妊法（殺精子剤を使用したコンドーム）の使用にコミットする必要があります 研究期間中および研究治療の最後の投与から6か月間。

17.出産の可能性のある女性（WCBP）は、W1D1での試験治療の初回投与前14日以内にスクリーニングで血清妊娠検査が陰性であり、W1D1で投与前の尿妊娠検査が陰性でなければなりません（評価はW1D1で必要ありません） W1D1 の過去 7 日間）。

注：女性が初経後であり、閉経後の状態に達していない場合（閉経以外の原因が特定されていない 12 か月以上の連続した無月経）、および手術（すなわち、除去卵巣、卵管、および/または子宮の)または研究者によって決定された別の原因(例えば、ミュラー管無形成)。

除外基準

以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究から除外されます。

1. -他の腫瘍溶解性ウイルス（OV）（T-VECを含むがこれに限定されない）、腫瘍ワクチン、細胞療法または遺伝子療法による前治療。
2. -以前の局所抗腫瘍療法 < 21 日前 研究治療の最初の投与; -以前の全身標的療法（MEK阻害剤を含むがこれに限定されない）が21日未満、またはMEK阻害剤による治療の最後の投与が試験治療の初回投与前の半減期の5倍未満。 -以前の他の抗腫瘍療法（PD-1 /プログラム細胞死リガンド1 [PD-L1]を含むがこれらに限定されない） 研究治療の最初の投与の21日前未満、主要な手術の前 最初の21日前未満研究治療の用量。
3. -IL-12と組み合わせた抗PD-（L）1モノクローナル抗体による以前の治療。
4. -抗PD-（L）1モノクローナル抗体に対する以前の不耐症または免疫療法の以前の病歴が、NCI CTCAEバージョン5.0以上のグレード3の非感染性肺炎/間質性肺疾患を引き起こしました。
5. 以下の食品/サプリメントは、試験治療前の7日以内に使用されるか、または以下の食品/サプリメントは、試験治療中に使用される予定です:

（1）セントジョンズワートまたはハイパーフォリン（強力なシトクロム P450 CYP3A4 酵素誘導物質）。

（2） グレープフルーツ ジュース（チトクローム P450 CYP3A4 酵素阻害剤）。

6.治験薬の吸収を妨げる難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除、製剤化された製品を飲み込めないまたは飲み込みたくない。

7.脳幹、中脳、橋/延髄、または視神経器官（視神経および視交叉）の10mm以内への転移の病歴;または軟膜髄膜転移の病歴。

8. 研究者の判断によると、少なくとも8週間の全身抗腫瘍療法の中断に耐えられない患者として定義される急速な疾患進行を有する患者。

9.原発性または後天性免疫不全状態（白血病、リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]/後天性免疫不全症候群[AIDS]）。

10.全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患の病歴または証拠（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による） 研究治療の初回投与前4週間以内。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。

11.活動性原発性免疫不全症の病歴または証拠。 12.治験薬の初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）。
2. プレドニゾンまたはその同等物が 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド。
3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。

13. 単純ヘルペスウイルス (HSV) に対して有効な薬剤 (アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル) による継続的な同時全身療法が必要です。 HSVに対する薬の局所使用は許可されています。

14.試験治療の開始前4週間以内の弱毒生ワクチン（不活化ワクチンを接種した患者は登録できます）。

15.全身治療を必要とする活動性感染症。 16. 臨床的に重要であることが知られている肝疾患には、アルコール依存症、肝硬変、脂肪肝疾患、およびその他の遺伝性肝疾患、またはスクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の血清学的検査陽性が含まれます。

1. 抗 C 型肝炎抗体 (抗 HCV) が陽性であるが、HCV リボ核酸 (RNA) が陰性である患者は、研究に参加する資格があると見なされます。
2. B型肝炎に感染している患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]結果が陽性）は除外されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[HBcAb]の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。

17.女性患者は、妊娠中または授乳中、または研究治療中および研究治療の最終投与後6か月まで妊娠を計画している。

18.神経感覚性網膜剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠。 現在、RVOの次の危険因子のいずれかを持っていることがわかっている患者は、研究への参加から除外されます。

1. 漿液性網膜症の病歴;
2. -網膜静脈閉塞の病歴;
3. -ベースラインで進行中の漿液性網膜症またはRVOの証拠。

19. 活動性中枢神経系 (CNS) 病変 (すなわち、癌性髄膜炎を含むがこれに限定されない X 線写真上不安定な症候性病変を有する患者) および頭蓋内出血の病歴を有する患者は除外される。 ただし、患者は次の場合に適格です。

1. 既知のすべての CNS 病変を有する患者は、定位治療または手術で治療されており、その疾患はコルチコステロイドを使用しなくても安定しています。と
2. 放射線療法または手術後 3 週間以上、CNS に臨床的および放射線学的に疾患進行の証拠はありません。

20.別の原発性悪性腫瘍の病歴。ただし、以下を除く: 1) 患者は、治験治療の初回投与前の3年間、その疾患および再発の証拠のない潜在的に根治的な治療を受けている; 2) 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは黒子で、悪性の証拠がない; 3) 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌。

21. 中等度から大量の胸水、腹水、または心嚢液があり、薬物または医療介入が必要な患者。 患者は、治験責任医師との話し合いおよびスポンサーからの承認後に参加する資格がある場合があります。

22. 38.5℃以上の原因不明の発熱（治験責任医師の判断により、腫瘍によるものである場合は組み入れ可能）が、スクリーニング期間中または投与当日に発生し、治験責任医師の判断により、研究への患者の参加または患者の有効性の評価。

23.スクリーニング前6か月以内の発作障害の病歴。 24. -スクリーニング時のアクティブな口腔または皮膚ヘルペス病変。 25. -治験薬による治療中に他の抗腫瘍療法（抗腫瘍効果のあるハーブ療法を含む）を受ける予定。

26.うっ血性心不全の病歴（>ニューヨーク心臓協会クラスII）、活動性冠動脈疾患、3か月以内の未評価の新規発症狭心症または不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）、LVEFが正常または50％未満の施設の下限を下回る、いずれか低い方、コントロール不良の高血圧、最適な医学的管理にもかかわらず一貫して 159/99 mmHg を超える持続性、コントロールされていない、非エピソード的なベースライン高血圧、または臨床的に重大な心不整脈として定義されます。

27.制御されていない糖尿病または症候性高血糖。 28. -HSV-1、IL-12、または抗PD-1モノクローナル抗体またはそれらの賦形剤と同様の生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

29.試験の要件への協力を妨げる、または依然として投薬管理が必要な精神障害の病歴。

30. -インフォームドコンセントに署名する前の6か月以内の薬物乱用（アルコールを含む）の履歴。

31. -調査官の意見では、現在の研究の実施および/または解釈を妨げる可能性のある他の全身状態または臓器異常。