T3011 i kombinasjon med cobimetinib hos pasienter med avansert melanom

Inklusjonskriterier

Alle pasienter må oppfylle følgende kriterier for inkludering:

1. Pasienten har gitt informert samtykke før oppstart av studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
2. Mann eller kvinne alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
3. Vilje til å gi friske tumorbiopsiprøver før og etter behandling som spesifisert i skjemaet for studieprosedyrer og -vurderinger (tabell 1).
4. Histologisk bekreftet diagnose av malignt melanom (unntatt uveal melanom).
5. Pasient med stadium IIIB til IV avansert malignt melanom (som definert av American Joint Committee on Cancer [AJCC] iscenesettelsesmanual versjon 8.0) som ikke er kirurgisk resektabel, mislyktes for standardbehandling (SOC) eller etter etterforskerens mening ikke er egnet for SOC-terapi. SOC kan inkludere, men ikke være begrenset til, kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi.
6. BRAF V600E/V600K mutasjonspositiv (gjelder del 1 og del 2 kohort 1) eller RAS mutasjonspositiv (gjelder del 1 og del 2 kohort 2). BRAF V600E/V600K og RAS-mutasjonsstatus resultat fra diagnose av tumorhistopatologi bør gis under screening. Hvis pasienten ikke er i stand til å gi, vil testing være nødvendig i løpet av screeningsperioden i lokalt laboratorium.
7. Målbar sykdom definert som en eller begge av følgende:

（1） Minst 1 melanomlesjon som kan måles nøyaktig og serielt i minst 2 dimensjoner sand der den lengste diameteren er ≥ 10 mm og med vinkelrett diameter ≥ 5 mm målt ved kontrastforsterket eller spiral CT-skanning for visceral eller nodal/bløtdelssykdom. Lymfeknuter må måle > 15 mm i sin korte akse for å bli vurdert som målbare ved CT-skanning.

（2） Minst 1 overfladisk hud- eller subkutan melanomlesjon som kan måles nøyaktig og serielt i minst 2 dimensjoner og hvor den korte aksen er ≥ 5 mm målt med skyvelære.

（3） Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progressiv sykdom har blitt utvetydig dokumentert ved den lesjonen siden stråling.

8. Injiserbar sykdom (dvs. egnet for direkte injeksjon eller ved bruk av ultralyd [US] eller CT-veiledning) definert som følger:

1. Minst 1 injiserbar melanomlesjon ≥ 5 mm i lengste diameter, eller etter utrederens vurdering kan lesjonen injiseres.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

10. Forventet levealder ≥ 12 uker.

11. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert av ANC på ≥ 1,5 × 109/L, antall blodplater på ≥ 100 × 109/L, og hemoglobin (Hb) på ≥ 8,5 g/dL.

12. Adekvat leverfunksjon definert som ASAT/ALT ≤ 3 × ULN og total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, der total bilirubin < 3,0 mg/dL er akseptabelt; pasienter med levermetastaser: ASAT og/eller ALT 5 × ULN er akseptabelt; pasienter med lever- eller benmetastaser: ALP ≥ 5 × ULN er akseptabelt).

13. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininclearance > 50 ml/min, bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen.

14. Adekvat koagulasjonsfunksjon definert som internasjonalt normaliseringsforhold (INR)/protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, og delvis tromboplastintid (PTT)/aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling. i så fall må PT og PTT/aPTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

15. Oppløsning av alle tidligere anti-tumorterapi toksisiteter (unntatt alopecia) til ≤ NCI CTCAE versjon 5.0 Grad 1.

Merk: Pasienter med immunmedierte endokrinopatier på erstatningsterapi er kvalifisert. Pasienter med endokrin-relatert AE som kan komme seg til ≤ NCI CTCAE versjon 5.0 Grad 1 etter hormonsubstitusjonsterapi, etter utforskerens vurdering, har ingen innvirkning på sikkerheten og effekten av denne studien, kan også bli registrert. Pasienter med toksisitet som tilskrives tidligere antitumorbehandling og som ikke forventes å forsvinne, slik som nevropati eller ototoksisitet etter platinabasert terapi, har tillatelse til å registrere seg. Pasienter med andre toksisiteter > NCI CTCAE versjon 5.0 Grad 1 kan registreres med godkjenning fra sponsor.

16. Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile (eller ha en monogam partner som er kirurgisk steril), eller være minst 2 år postmenopausale, eller forplikte seg til å bruke 2 akseptable former for prevensjon (definert som bruk av en intrauterin enhet, en barriere metode med sæddrepende middel, kondomer, enhver form for hormonelle prevensjonsmidler eller avholdenhet) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter må være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forplikte seg til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode (kondomer med sæddrepende middel) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

17. Kvinner i fertil alder (WCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen på W1D1 og en negativ uringraviditetstest førdose på W1D1 (vurdering ikke nødvendig ved W1D1 hvis fullført innen de siste 7 dagene av W1D1).

Merk: En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning) av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis).

Eksklusjonskriterier

Pasienter skal ekskluderes fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Tidligere behandling med annet onkolytisk virus (OV) (inkludert men ikke begrenset til T-VEC), tumorvaksiner, cellulær terapi eller genterapi.
2. Tidligere lokal antitumorbehandling < 21 dager før første dose av studiebehandlingen; tidligere systemisk målrettet terapi (inkludert men ikke begrenset til MEK-hemmere) < 21 dager eller siste dose av behandling med MEK-hemmere < 5 ganger halveringstiden før første dose av studiebehandlingen; tidligere annen antitumorbehandling (inkludert men ikke begrenset til PD-1/programmert celledødsligand 1[PD-L1]) < 21 dager før første dose av studiebehandlingen, før større operasjon < 21 dager før den første dose studiebehandling.
3. Tidligere behandling med anti-PD-(L)1 monoklonalt Ab i kombinasjon med IL-12.
4. Tidligere intoleranse mot anti-PD-(L)1 monoklonalt Ab eller tidligere immunterapi-indusert historie ≥ NCI CTCAE versjon 5.0 Grad 3 ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
5. Følgende matvarer/kosttilskudd brukes innen 7 dager før studiebehandlingen eller følgende matvarer/kosttilskudd er planlagt brukt under studiebehandlingen:

（1） Johannesurt eller hyperforin (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzyminduser).

（2） Grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzymhemmer).

6. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville forstyrre absorpsjon av studiemedikamenter, manglende evne eller vilje til å svelge det formulerte produktet.

7. En historie med metastasering til hjernestammen, midthjernen, pons/medulla oblongata, eller innenfor 10 mm fra synsnerveorganer (optisk nerve og optisk chiasma); Eller en historie med leptomeningeal metastase.

8. Pasienter med rask sykdomsprogresjon, definert som pasienter som ikke kan tolerere avbrudd av systemisk antitumorbehandling i minst 8 uker, ifølge etterforskerens vurdering.

9. Primær eller ervervet immunsviktstatus (leukemi, lymfom, humant immunsviktvirus [HIV]/ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]).

10. Anamnese eller bevis på aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

11. Anamnese eller bevis på aktiv primær immunsvikt. 12. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

13. Krever fortsatt samtidig systemisk behandling med ethvert medikament som er aktivt mot herpes simplex-virus (HSV) (acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foscarnet, cidofovir). Lokal bruk av legemidler mot HSV er tillatt.

14. Levende, svekkede vaksiner innen 4 uker før oppstart av studiebehandling (pasienter vaksinert med inaktiverte vaksiner kan registreres).

15. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. 16. Leversykdommer som er kjent for å være klinisk signifikante inkluderer alkoholisme, skrumplever, fet leversykdom og andre arvelige leversykdommer, eller positiv serologisk test av hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) ved screening.

1. Pasienter som tester positivt for anti-hepatitt C Ab (anti-HCV), men negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA), anses som kvalifisert til å delta i studien.
2. Pasienter med infeksjon av hepatitt B (positivt resultat av hepatitt B overflateantigen [HBsAg]) vil bli ekskludert. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerne Ab [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kvalifisert.

17. Kvinnelig pasient er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid under studiebehandling og gjennom 6 måneder etter siste dose av studiebehandling.

18. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs korioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for RVO:

1. Anamnese med serøs retinopati;
2. Anamnese med okklusjon av retinal vene;
3. Bevis på pågående serøs retinopati eller RVO ved baseline.

19. Pasienter med aktive sentralnervesystem (CNS) lesjoner (dvs. de med radiografisk ustabile, symptomatiske lesjoner, inkludert men ikke begrenset til karsinomatøs meningitt) og historie med intrakraniell blødning er ekskludert. Pasienter er imidlertid kvalifisert hvis:

1. Pasienter med alle kjente CNS-lesjoner har blitt behandlet med stereotaktisk terapi eller kirurgi, hvis sykdom er stabil uten bruk av kortikosteroider; OG
2. Det har ikke vært bevis for klinisk og radiografisk sykdomsprogresjon i CNS i ≥ 3 uker etter strålebehandling eller kirurgi.

20. Anamnese med en annen primær ondartet svulst, bortsett fra følgende: 1) pasienten har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten bevis for den sykdommen og tilbakefall i 3 år før den første dosen av studiebehandlingen; 2) Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo uten tegn på malignitet; 3) Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.

21. Pasienter med moderat til stor mengde pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som trenger medikamentell eller medisinsk intervensjon. Pasienten kan være kvalifisert til å delta etter diskusjon med etterforsker og godkjenning fra sponsor.

22. Uforklarlig feber > 38,5 ℃ (Hvis feberen er forårsaket av svulsten i henhold til etterforskerens vurdering, kan pasienten registreres) oppstår i løpet av screeningsperioden eller på administreringsdagen, noe som etter utrederens vurdering ville forstyrre pasientdeltagelse i studien eller evaluering av pasientens effekt.

23. Anamnese med anfallsforstyrrelser innen 6 måneder før screening. 24. Aktiv munn- eller hudherpeslesjon ved screening. 25. Planlegg å motta annen antitumorterapi (inkludert urteterapi som har antitumoreffekter) under behandling med studiemedisin.

26. Anamnese med kongestiv hjertesvikt (> New York Heart Association klasse II), aktiv koronarsykdom, ikke-evaluert nyoppstått angina innen 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile), LVEF under institusjonell nedre normalgrense eller under 50 % , avhengig av hva som er lavere, dårlig kontrollert hypertensjon, definert som vedvarende, ukontrollert, ikke-episodisk baseline hypertensjon konsekvent over 159/99 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling, eller klinisk signifikante hjertearytmier.

27. Ukontrollert diabetes eller symptomatisk hyperglykemi. 28. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende biologisk sammensetning som HSV-1, IL-12 eller anti-PD-1 monoklonalt Ab eller deres hjelpestoffer.

29. Anamnese med psykiatriske lidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i forsøket eller som fortsatt krever medisinkontroll.

30. Historie om rusmisbruk (inkludert alkohol) innen 6 måneder før du signerte informert samtykke.

31. Andre systemiske tilstander eller organabnormiteter som, etter utrederens oppfatning, kan forstyrre gjennomføringen og/eller tolkningen av den aktuelle studien.