T3011 em combinação com cobimetinibe em pacientes com melanoma avançado

Critério de inclusão

Todos os pacientes devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
2. Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
3. Disposição para fornecer espécimes de biópsia de tumor fresco pré e pós-tratamento, conforme especificado no Cronograma de Procedimentos e Avaliações do Estudo (Tabela 1).
4. Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma maligno (exceto melanoma uveal).
5. Paciente com melanoma maligno avançado de estágio IIIB a IV (conforme definido pelo manual de estadiamento do Comitê Conjunto de Câncer [AJCC] versão 8.0) que não é ressecável cirurgicamente, falhou na terapia padrão de tratamento (SOC) ou na opinião do investigador não é adequado para terapia SOC. SOC pode incluir, mas não se limitar a quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia.
6. Mutação BRAF V600E/V600K positiva (aplicada à parte 1 e parte 2 da coorte 1) ou mutação RAS positiva (aplicada à parte 1 e parte 2 da coorte 2). O status da mutação BRAF V600E/V600K e RAS resultante do diagnóstico da histopatologia do tumor deve ser fornecido durante a triagem. Se o paciente não puder fornecer, o teste será necessário durante o período de triagem no laboratório local.
7. Doença mensurável definida como um ou ambos dos seguintes:

（1） Pelo menos 1 lesão de melanoma que pode ser medida com precisão e em série em pelo menos 2 dimensões e cujo maior diâmetro seja ≥ 10 mm e com diâmetro perpendicular ≥ 5 mm conforme medido por tomografia computadorizada com contraste ou espiral para visceral ou doença nodal/dos tecidos moles. Os linfonodos devem medir > 15 mm em seu eixo curto para serem considerados mensuráveis ​​pela tomografia computadorizada.

（2） Pelo menos 1 lesão superficial de melanoma cutâneo ou subcutâneo que pode ser medida com precisão e em série em pelo menos 2 dimensões e para a qual o eixo curto é ≥ 5 mm medido por paquímetros.

（3） Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doença mensurável apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquela lesão desde a radiação.

8. Doença injetável (ou seja, adequada para injeção direta ou por meio do uso de ultrassom [US] ou orientação por TC) definida da seguinte forma:

1. Pelo menos 1 lesão de melanoma injetável ≥ 5 mm no maior diâmetro ou, na opinião do investigador, a lesão pode ser injetada.

9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

11. Função adequada da medula óssea definida por CAN ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dL.

12. Função hepática adequada definida como AST/ALT ≤ 3 × LSN e bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, em que bilirrubina total < 3,0 mg/dL é aceitável; pacientes com metástases hepáticas: AST e/ou ALT ≥ 5 × LSN é aceitável; pacientes com metástases hepáticas ou ósseas: ALP ≥ 5 × LSN é aceitável).

13. Função renal adequada definida como depuração de creatinina > 50 mL/min, conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault.

14. Função de coagulação adequada definida como razão de normalização internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que PT e PTT/aPTT devem estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

15. Resolução de todas as toxicidades da terapia antitumoral anterior (exceto para alopecia) para ≤ NCI CTCAE versão 5.0 Grau 1.

Observação: pacientes com endocrinopatias imunomediadas em terapia de reposição são elegíveis. Pacientes com EA endócrino que podem se recuperar para ≤ NCI CTCAE versão 5.0 Grau 1 após terapia de reposição hormonal, na opinião do investigador, não têm impacto na segurança e eficácia deste estudo também podem ser incluídos. Pacientes com toxicidades atribuídas à terapia antitumoral anterior e sem previsão de resolução, como neuropatia ou ototoxicidade após terapia à base de platina, podem se inscrever. Pacientes com outras toxicidades > NCI CTCAE versão 5.0 Grau 1 podem ser inscritos com a aprovação do patrocinador.

16. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis (ou ter um parceiro monogâmico que seja cirurgicamente estéril), ou pelo menos 2 anos após a menopausa, ou comprometer-se a usar 2 formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (definidas como o uso de um dispositivo intra-uterino, uma barreira método com espermicida, preservativos, qualquer forma de contraceptivos hormonais ou abstinência) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se com o uso de um método confiável de controle de natalidade (preservativos com espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

17. As mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo em W1D1 e um teste de gravidez de urina negativo pré-dose em W1D1 (avaliação não necessária em W1D1 se concluída dentro de nos últimos 7 dias de W1D1).

Nota: Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem nenhuma causa identificada além da menopausa) e não é permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana).

Critério de exclusão

Os pacientes devem ser excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Tratamento prévio com outro vírus oncolítico (OV) (incluindo, entre outros, T-VEC), vacinas contra tumores, terapia celular ou terapia genética.
2. Terapia antitumoral local anterior < 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; terapia direcionada sistêmica anterior (incluindo, mas não se limitando a, inibidores de MEK) < 21 dias ou última dose de terapia com inibidores de MEK < 5 vezes a meia-vida antes da primeira dose do tratamento do estudo; outra terapia antitumoral anterior (incluindo, entre outros, PD-1/ligante de morte celular programada 1 [PD-L1]) < 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, cirurgia de grande porte anterior < 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Tratamento prévio com Ab monoclonal anti-PD-(L)1 em combinação com IL-12.
4. Intolerância prévia a Ab monoclonal anti-PD-(L)1 ou história prévia de imunoterapia induzida ≥ NCI CTCAE versão 5.0 Grau 3 pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial.
5. Os seguintes alimentos/suplementos são usados ​​dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo ou os seguintes alimentos/suplementos são planejados para serem usados ​​durante o tratamento do estudo:

（1） Erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima citocromo P450 CYP3A4).

(2) Sumo de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP3A4).

6. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior que interfira na absorção dos medicamentos do estudo, incapacidade ou falta de vontade de engolir o produto formulado.

7. Uma história de metástase para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte/medula oblonga ou dentro de 10 mm dos órgãos do nervo óptico (nervo óptico e quiasma óptico); Ou uma história de metástase leptomeníngea.

8. Doentes com progressão rápida da doença, definidos como doentes que não toleram a interrupção da terapêutica antitumoral sistémica durante pelo menos 8 semanas, de acordo com a opinião do investigador.

9. Estado de imunodeficiência primária ou adquirida (leucemia, linfoma, vírus da imunodeficiência humana [HIV]/síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS]).

10. Histórico ou evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

11. História ou evidência de imunodeficiência primária ativa. 12. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. As seguintes são exceções a este critério:

1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

13. Requer terapia sistêmica concomitante contínua com qualquer medicamento ativo contra o vírus herpes simplex (HSV) (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). O uso tópico de preparações contra HSV permite-se.

14. Vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes vacinados com vacinas inativadas podem ser inscritos).

15. Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico. 16. Doenças hepáticas clinicamente significativas incluem alcoolismo, cirrose, doença hepática gordurosa e outras doenças hepáticas hereditárias, ou teste sorológico positivo do vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem.

1. Os pacientes com teste positivo para anti-hepatite C Ab (anti-HCV), mas negativo para ácido ribonucléico (RNA) do HCV, são considerados elegíveis para participar do estudo.
2. Pacientes com infecção de hepatite B (resultado positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) serão excluídos. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de núcleo Ab da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis.

17. Paciente do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

18. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. Os pacientes serão excluídos da participação no estudo se atualmente tiverem algum dos seguintes fatores de risco para RVO:

1. História de retinopatia serosa;
2. História de oclusão da veia retiniana;
3. Evidência de retinopatia serosa contínua ou RVO no início do estudo.

19. Pacientes com lesões ativas do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aqueles com lesões radiograficamente instáveis ​​e sintomáticas, incluindo, entre outros, meningite carcinomatosa) e história de hemorragia intracraniana são excluídos. No entanto, os pacientes são elegíveis se:

1. Pacientes com todas as lesões conhecidas do SNC foram tratados com terapia estereotáxica ou cirurgia, cuja doença é estável sem o uso de corticosteroides; E
2. Não houve evidência de progressão clínica e radiográfica da doença no SNC por ≥ 3 semanas após radioterapia ou cirurgia.

20. História de outro tumor maligno primário, exceto o seguinte: 1) o paciente foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença e recorrência por 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo; 2) Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo sem evidência de malignidade; 3) Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.

21. Pacientes com derrame pleural moderado a grande, ascite ou derrame pericárdico que necessitam de medicamento ou intervenção médica. O paciente pode ser elegível para participar após discussão com o investigador e aprovação do patrocinador.

22. Febre inexplicável > 38,5 ℃ (se a febre for causada pelo tumor de acordo com o julgamento do investigador, o paciente pode ser inscrito) ocorre durante o período de triagem ou no dia da administração, o que, no julgamento do investigador, interferiria com participação do paciente no estudo ou avaliação da eficácia do paciente.

23. Histórico de distúrbios convulsivos nos 6 meses anteriores à triagem. 24. Lesão ativa de herpes oral ou cutâneo na Triagem. 25. Planeje receber qualquer outra terapia antitumoral (incluindo fitoterapia com efeitos antitumorais) durante o tratamento com o medicamento do estudo.

26. História de insuficiência cardíaca congestiva (> New York Heart Association Classe II), doença arterial coronariana ativa, angina de início não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável (sintomas de angina em repouso), FEVE abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50% , o que for menor, hipertensão mal controlada, definida como hipertensão basal sustentada, não controlada e não episódica consistentemente acima de 159/99 mmHg, apesar do tratamento médico ideal, ou arritmias cardíacas clinicamente significativas.

27. Diabetes não controlado ou hiperglicemia sintomática. 28. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição biológica semelhante a HSV-1, IL-12 ou Ab monoclonal anti-PD-1 ou seus excipientes.

29. Histórico de transtornos psiquiátricos que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo ou ainda requerem controle de medicamentos.

30. História de abuso de substâncias (incluindo álcool) dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado.

31. Outras condições sistêmicas ou anormalidades de órgãos que, na opinião do investigador, possam interferir na condução e/ou interpretação do presente estudo.