T3011 w skojarzeniu z kobimetynibem u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Pacjent wyraził świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
2. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
3. Chęć dostarczenia przed i po leczeniu świeżych próbek biopsji guza, jak określono w Harmonogramie procedur badawczych i ocen (Tabela 1).
4. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie czerniaka złośliwego (z wyjątkiem czerniaka błony naczyniowej oka).
5. Pacjent z zaawansowanym czerniakiem złośliwym w stopniu zaawansowania od IIIB do IV (zgodnie z definicją podręcznika Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka [AJCC], wersja 8.0), który nie nadaje się do resekcji chirurgicznej, u którego nie można zastosować standardowej terapii (SOC) lub w opinii badacza nie nadaje się na terapię SOC. SOC może obejmować między innymi chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię.
6. BRAF V600E/V600K z mutacją dodatnią (dotyczy części 1 i części 2 kohorty 1) lub z mutacją RAS (dotyczy części 1 i części 2 kohorty 2). Status mutacji BRAF V600E/V600K i RAS wynikający z rozpoznania histopatologicznego guza powinien być przedstawiony podczas skriningu. Jeśli pacjent nie jest w stanie zapewnić, podczas okresu przesiewowego wymagane będą badania w lokalnym laboratorium.
7. Mierzalna choroba zdefiniowana jako jedno lub oba z poniższych:

（1） Co najmniej 1 zmiana czerniakowa, którą można dokładnie i seryjnie zmierzyć w co najmniej 2 wymiarach piasku, dla których najdłuższa średnica wynosi ≥ 10 mm, a średnica prostopadła ≥ 5 mm, zmierzona za pomocą tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym lub spiralnej tomografii komputerowej w celu wykrycia trzewnej lub choroba węzłów chłonnych/tkanek miękkich. Węzły chłonne muszą mierzyć > 15 mm w ich krótkiej osi, aby można je było uznać za możliwe do zmierzenia za pomocą tomografii komputerowej.

（2） Co najmniej 1 powierzchowna skórna lub podskórna zmiana czerniakowa, którą można dokładnie i seryjnie zmierzyć w co najmniej 2 wymiarach i dla której krótsza oś wynosi ≥ 5 mm mierząc suwmiarką.

（3） Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tej zmianie od czasu napromieniowania.

8. Choroba nadająca się do wstrzyknięcia (tj. nadająca się do bezpośredniego wstrzyknięcia lub pod kontrolą ultrasonografii [USA] lub tomografii komputerowej) zdefiniowana w następujący sposób:

1. Co najmniej 1 nadająca się do wstrzyknięcia zmiana czerniaka o najdłuższej średnicy ≥ 5 mm lub zdaniem badacza zmiana może zostać wstrzyknięta.

9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez ANC ≥ 1,5 × 109/l, liczbę płytek krwi ≥ 100 × 109/l i stężenie hemoglobiny (Hb) ≥ 8,5 g/dl.

12. Właściwa czynność wątroby określona jako AST/ALT ≤ 3 × ULN i bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl; pacjenci z przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT ≥ dopuszczalne jest 5 × ULN; u chorych z przerzutami do wątroby lub kości dopuszczalne jest ALP ≥ 5 × ULN).

13. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny > 50 ml/min określony równaniem Cockcrofta-Gaulta.

14. Właściwa funkcja krzepnięcia określona jako międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR)/czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/aktywowany PTT (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, w takim przypadku PT i PTT/aPTT muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

15. Ustąpienie wszystkich toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia) do poziomu ≤ stopnia 1 wg NCI CTCAE wersja 5.0.

Uwaga: kwalifikują się pacjenci z endokrynopatiami o podłożu immunologicznym w ramach terapii zastępczej. Pacjenci z AE związanym z układem hormonalnym, u których po hormonalnej terapii zastępczej można osiągnąć stopień ≤ 5.0 wg NCI CTCAE w wersji 5.0, nie mają, zdaniem badacza, wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność tego badania, również mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, której nie oczekuje się ustąpienia, taką jak neuropatia lub ototoksyczność po terapii opartej na platynie, mogą zostać włączeni. Pacjenci z innymi toksycznościami > NCI CTCAE wersja 5.0 stopień 1 mogą zostać włączeni do badania za zgodą sponsora.

16. Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne (lub mieć partnera monogamicznego, który jest chirurgicznie bezpłodny) lub być co najmniej 2 lata po menopauzie, lub zobowiązać się do stosowania 2 akceptowalnych form antykoncepcji (zdefiniowanych jako stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej, bariery metoda ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy, jakiekolwiek hormonalne środki antykoncepcyjne lub abstynencja) przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą być bezpłodni (biologicznie lub chirurgicznie) lub zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym) przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

17. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badań przesiewowych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w dniu W1D1 oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed podaniem dawki w dniu W1D1 (ocena nie jest wymagana w dniu poprzednich 7 dni W1D1).

Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. jajników, jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera).

Kryteria wyłączenia

Pacjentów należy wykluczyć z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsze leczenie innym wirusem onkolitycznym (OV) (w tym między innymi T-VEC), szczepionkami przeciwnowotworowymi, terapią komórkową lub terapią genową.
2. wcześniejsza miejscowa terapia przeciwnowotworowa < 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku; wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia celowana (w tym między innymi inhibitory MEK) < 21 dni lub ostatnia dawka terapii inhibitorami MEK < 5-krotność okresu półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku; wcześniejsza inna terapia przeciwnowotworowa (w tym między innymi PD-1/ligand programowanej śmierci komórkowej 1 [PD-L1]) < 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku, wcześniejsza duża operacja < 21 dni przed pierwszą dawką dawka badanego leku.
3. Wcześniejsze leczenie monoklonalnym Ab anty-PD-(L)1 w połączeniu z IL-12.
4. Wcześniejsza nietolerancja przeciwciał monoklonalnych anty-PD-(L)1 lub wcześniejsza immunoterapia wywołała ≥ NCI CTCAE wersja 5.0 stopnia 3. niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
5. Następujące pokarmy/suplementy są stosowane w ciągu 7 dni przed badanym leczeniem lub planowane jest stosowanie następujących pokarmów/suplementów podczas badanego leczenia:

(1) ziele dziurawca lub hiperforyna (silny induktor enzymu CYP3A4 cytochromu P450).

（2） Sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).

6. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, która mogłaby zakłócić wchłanianie badanych leków, niezdolność lub niechęć do połknięcia sformułowanego produktu.

7. Historia przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu/rdzenia przedłużonego lub w odległości do 10 mm od narządów nerwu wzrokowego (nerw wzrokowy i skrzyżowanie nerwów wzrokowych); Lub historia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych.

8. Pacjenci z szybką progresją choroby, zdefiniowani jako pacjenci, którzy według oceny badacza nie tolerują przerwania ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej na co najmniej 8 tygodni.

9. Stan pierwotnego lub nabytego niedoboru odporności (białaczka, chłoniak, ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]/zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).

10. Historia lub dowody na obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

11. Historia lub dowód aktywnego pierwotnego niedoboru odporności. 12. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Następujące wyjątki od tego kryterium:

1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

13. Wymaga kontynuacji jednoczesnego leczenia ogólnoustrojowego jakimkolwiek lekiem aktywnym przeciwko wirusowi opryszczki pospolitej (HSV) (acyklowir, walacyklowir, pencyklowir, famcyklowir, gancyklowir, foskarnet, cydofowir). Dozwolone jest miejscowe stosowanie leków przeciwko HSV.

14. Żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (pacjenci zaszczepieni szczepionkami inaktywowanymi mogą zostać włączeni).

15. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. 16. Choroby wątroby, o których wiadomo, że są istotne klinicznie, obejmują alkoholizm, marskość wątroby, stłuszczenie wątroby i inne dziedziczne choroby wątroby lub pozytywny wynik testu serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badań przesiewowych.

1. Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV) jest dodatni, ale ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV, są uznawani za kwalifikujących się do udziału w badaniu.
2. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) zostaną wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność Ab rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg).

17. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

18. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli obecnie wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

1. Historia retinopatii surowiczej;
2. Historia niedrożności żyły siatkówki;
3. Dowody na trwającą retinopatię surowiczą lub RVO na początku badania.

19. Pacjenci z aktywnymi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. pacjenci z niestabilnymi radiologicznie, objawowymi zmianami, w tym między innymi rakowatym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych) i krwotokami śródczaszkowymi w wywiadzie są wykluczeni. Jednak pacjenci kwalifikują się, jeśli:

1. Pacjenci ze wszystkimi znanymi zmianami w OUN byli leczeni terapią stereotaktyczną lub operacją, u których choroba jest stabilna bez stosowania kortykosteroidów; I
2. Nie ma dowodów na kliniczną i radiograficzną progresję choroby w OUN przez ≥ 3 tygodnie po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym.

20. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących: 1) pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez objawów tej choroby i nawrotu przez 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; 2) Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica bez cech złośliwości; 3) Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.

21. Pacjenci z umiarkowaną lub dużą ilością wysięku opłucnowego, wodobrzuszem lub wysiękiem osierdziowym, którzy wymagają leczenia lub interwencji medycznej. Pacjent może kwalifikować się do udziału po omówieniu z badaczem i zatwierdzeniu przez sponsora.

22. Niewyjaśniona gorączka > 38,5 ℃ (Jeżeli według oceny badacza gorączka jest spowodowana guzem, pacjent może zostać włączony) występuje w okresie badania przesiewowego lub w dniu podania, co w ocenie badacza kolidowałoby z udział pacjenta w badaniu lub ocena skuteczności pacjenta.

23. Historia zaburzeń napadowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. 24. Aktywna zmiana opryszczkowa jamy ustnej lub skóry podczas badania przesiewowego. 25. Zaplanuj jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową (w tym terapię ziołową, która ma działanie przeciwnowotworowe) podczas leczenia badanym lekiem.

26. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie (>klasa II według New York Heart Association), czynna choroba wieńcowa, nieoceniona nowa dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), LVEF poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50% , w zależności od tego, która wartość jest niższa, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się, niekontrolowane, nieepizodyczne nadciśnienie wyjściowe stale powyżej 159/99 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.

27. Niekontrolowana cukrzyca lub objawowa hiperglikemia. 28. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie biologicznym do HSV-1, IL-12 lub monoklonalnego Ab anty-PD-1 lub ich substancji pomocniczych.

29. Historia zaburzeń psychicznych, które kolidowałyby ze współpracą z wymaganiami badania lub nadal wymagają kontroli farmakologicznej.

30. Historia nadużywania substancji (w tym alkoholu) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.

31. Inne stany ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości narządów, które w opinii badacza mogą zakłócać prowadzenie i/lub interpretację bieżącego badania.