T3011 en combinación con cobimetinib en pacientes con melanoma avanzado

Criterios de inclusión

Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
2. Hombre o mujer edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
3. Voluntad de proporcionar muestras de biopsia tumoral fresca antes y después del tratamiento, como se especifica en el Programa de procedimientos y evaluaciones del estudio (Tabla 1).
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma maligno (excepto melanoma uveal).
5. Paciente con melanoma maligno avanzado en estadio IIIB a IV (según lo define la versión 8.0 del manual de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC]) que no es resecable quirúrgicamente, que fracasó en el tratamiento de referencia (SOC) o que, en opinión del investigador, no es adecuado para la terapia SOC. El SOC puede incluir, entre otros, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia.
6. BRAF V600E/V600K con mutación positiva (aplicada a las partes 1 y 2 de la cohorte 1) o mutación RAS positiva (aplicada a las partes 1 y 2 de la cohorte 2). BRAF V600E/V600K y el resultado del estado de mutación RAS del diagnóstico de histopatología tumoral deben proporcionarse durante la selección. Si el paciente no puede proporcionar, se requerirán pruebas durante el período de selección en el laboratorio local.
7. Enfermedad medible definida como uno o ambos de los siguientes:

（1） Al menos 1 lesión de melanoma que se puede medir con precisión y en serie en al menos 2 dimensiones arena para la cual el diámetro más largo es ≥ 10 mm y con un diámetro perpendicular ≥ 5 mm medido por tomografía computarizada con contraste o espiral para visceral o enfermedad de los ganglios/tejidos blandos. Los ganglios linfáticos deben medir > 15 mm en su eje corto para que se consideren medibles mediante tomografía computarizada.

（2） Al menos 1 lesión de melanoma cutáneo o subcutáneo superficial que pueda medirse con precisión y en serie en al menos 2 dimensiones y cuyo eje corto sea ≥ 5 mm medido con calibradores.

（3） Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si se ha documentado inequívocamente enfermedad progresiva en esa lesión desde la radiación.

8. Enfermedad inyectable (es decir, adecuada para inyección directa o mediante el uso de guía por ultrasonido [US] o TC) definida de la siguiente manera:

1. Al menos 1 lesión de melanoma inyectable ≥ 5 mm de diámetro más largo o, en opinión del investigador, la lesión puede inyectarse.

9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

10. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

11. Función adecuada de la médula ósea definida por ANC de ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas de ≥ 100 × 109/L y hemoglobina (Hb) de ≥ 8,5 g/dL.

12. Función hepática adecuada definida como AST/ALT ≤ 3 × ULN y bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, en los que la bilirrubina total < 3,0 mg/dL es aceptable; pacientes con metástasis hepáticas: AST y/o ALT ≥ 5 × ULN es aceptable; pacientes con metástasis hepáticas o óseas: ALP ≥ 5 × ULN es aceptable).

13. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina > 50 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

14. Función de coagulación adecuada definida como índice de normalización internacional (INR)/tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso, el PT y el PTT/aPTT deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

15. Resolución de todas las toxicidades previas de la terapia antitumoral (excepto la alopecia) a ≤ NCI CTCAE versión 5.0 Grado 1.

Nota: los pacientes con endocrinopatías inmunomediadas en terapia de reemplazo son elegibles. Los pacientes con EA relacionados con el sistema endocrino que pueden recuperarse a ≤ NCI CTCAE versión 5.0 Grado 1 después de la terapia de reemplazo hormonal, a juicio del investigador, no tienen impacto en la seguridad y eficacia de este estudio, también pueden inscribirse. Los pacientes con toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa y que no se espera que se resuelvan, como neuropatía u ototoxicidad después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse. Los pacientes con otras toxicidades > NCI CTCAE versión 5.0 Grado 1 pueden inscribirse con la aprobación del patrocinador.

16. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente (o tener una pareja monógama que sea estéril quirúrgicamente), o ser posmenopáusicas de al menos 2 años, o comprometerse a usar 2 formas aceptables de control de la natalidad (definidas como el uso de un dispositivo intrauterino, una barrera método con espermicida, condones, cualquier forma de anticonceptivo hormonal o abstinencia) durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos deben ser estériles (biológica o quirúrgicamente) o comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable (preservativos con espermicida) durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

17. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en W1D1 y una prueba de embarazo en orina negativa antes de la dosis en W1D1 (no se requiere evaluación en W1D1 si se completa dentro de los 7 días anteriores de W1D1).

Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no es infértil de forma permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller).

Criterio de exclusión

Los pacientes deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con otros virus oncolíticos (OV) (incluidos, entre otros, T-VEC), vacunas contra tumores, terapia celular o terapia génica.
2. Terapia antitumoral local previa < 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; terapia dirigida sistémica previa (incluidos, entre otros, inhibidores de MEK) < 21 días o última dosis de terapia con inhibidores de MEK < 5 veces la vida media anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio; otra terapia antitumoral anterior (que incluye, entre otros, PD-1/ligando de muerte celular programada 1 [PD-L1]) < 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, cirugía mayor previa < 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Tratamiento previo con Ab monoclonal anti-PD-(L)1 en combinación con IL-12.
4. Intolerancia previa a Ab monoclonal anti-PD-(L)1 o antecedentes de inmunoterapia inducida ≥ NCI CTCAE versión 5.0 Grado 3 neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial.
5. Los siguientes alimentos/suplementos se usan dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio o se planea usar los siguientes alimentos/suplementos durante el tratamiento del estudio:

（1） Hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima citocromo P450 CYP3A4).

（2） Jugo de toronja (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4).

6. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa anterior que podría interferir con la absorción de los medicamentos del estudio, incapacidad o falta de voluntad para tragar el producto formulado.

7. Antecedentes de metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia/médula oblongada o dentro de los 10 mm de los órganos del nervio óptico (nervio óptico y quiasma óptico); O antecedentes de metástasis leptomeníngea.

8. Pacientes con progresión rápida de la enfermedad, definidos como pacientes que no pueden tolerar la interrupción de la terapia antitumoral sistémica durante al menos 8 semanas, según el criterio del investigador.

9. Estado de inmunodeficiencia primaria o adquirida (leucemia, linfoma, virus de inmunodeficiencia humana [VIH]/síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).

10. Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

11. Historia o evidencia de inmunodeficiencia primaria activa. 12. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular).
2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

13. Requiere terapia sistémica concurrente continua con cualquier fármaco activo contra el virus del herpes simple (VHS) (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Se permite el uso tópico de medicamentos contra el VHS.

14. Vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes vacunados con vacunas inactivadas pueden inscribirse).

15. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. dieciséis. Las enfermedades hepáticas que se sabe que son clínicamente significativas incluyen alcoholismo, cirrosis, enfermedad hepática grasa y otras enfermedades hepáticas hereditarias, o prueba serológica positiva del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) en la selección.

1. Los pacientes que obtienen un resultado positivo para anticuerpos anti-hepatitis C (anti-VHC) pero negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC se consideran elegibles para participar en el estudio.
2. Se excluirán los pacientes con infección de hepatitis B (resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg]). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.

17. La paciente está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

18. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si actualmente se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR:

1. Historia de retinopatía serosa;
2. Antecedentes de oclusión de venas retinianas;
3. Evidencia de retinopatía serosa en curso o RVO al inicio del estudio.

19. Se excluyen los pacientes con lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellos con lesiones sintomáticas radiográficamente inestables, que incluyen, entre otras, meningitis carcinomatosa) y antecedentes de hemorragia intracraneal. Sin embargo, los pacientes son elegibles si:

1. Los pacientes con todas las lesiones conocidas del SNC han sido tratados con terapia estereotáctica o cirugía, cuya enfermedad es estable sin usar corticosteroides; Y
2. No ha habido evidencia de progresión clínica y radiográfica de la enfermedad en el SNC durante ≥ 3 semanas después de la radioterapia o la cirugía.

20. Historia de otro tumor maligno primario, excepto lo siguiente: 1) el paciente ha recibido una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad y recurrencia durante 3 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; 2) Cáncer de piel no melanoma o lentigo tratado adecuadamente sin evidencia de malignidad; 3) Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

21. Pacientes con derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico de moderado a grande que necesitan medicación o intervención médica. El paciente puede ser elegible para participar luego de una discusión con el investigador y la aprobación del patrocinador.

22. Fiebre inexplicable > 38,5 ℃ (si la fiebre es causada por el tumor según el criterio del investigador, el paciente puede inscribirse) ocurre durante el período de selección o el día de la administración, lo que, a juicio del investigador, interferiría con participación del paciente en el estudio o evaluación de la eficacia del paciente.

23. Antecedentes de trastornos convulsivos en los 6 meses anteriores a la selección. 24 Lesión activa de herpes oral o cutáneo en la selección. 25 Planee recibir cualquier otra terapia antitumoral (incluida la terapia a base de hierbas que tenga efectos antitumorales) durante el tratamiento con el fármaco del estudio.

26. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (> clase II de la New York Heart Association), arteriopatía coronaria activa, angina de nueva aparición no evaluada en los últimos 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo), FEVI por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 % , cualquiera que sea menor, hipertensión mal controlada, definida como hipertensión inicial sostenida, no controlada, no episódica constantemente por encima de 159/99 mmHg a pesar de un tratamiento médico óptimo, o arritmias cardíacas clínicamente significativas.

27. Diabetes no controlada o hiperglucemia sintomática. 28 Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición biológica similar a HSV-1, IL-12 o Ab monoclonal anti-PD-1 o sus excipientes.

29. Antecedentes de trastornos psiquiátricos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo o aún requieran control de medicamentos.

30 Antecedentes de abuso de sustancias (incluido el alcohol) dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.

31 Otras condiciones sistémicas o anormalidades de órganos que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización y/o interpretación del presente estudio.