T3011 в комбинации с кобиметинибом у пациентов с прогрессирующей меланомой

Критерии включения

Все пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения:

1. Пациент дал информированное согласие до начала каких-либо мероприятий/процедур, связанных с исследованием.
2. Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
3. Готовность предоставить образцы свежей биопсии опухоли до и после лечения, как указано в Графике процедур исследования и оценок (таблица 1).
4. Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной меланомы (кроме увеальной меланомы).
5. Пациент со стадией IIIB–IV прогрессирующей злокачественной меланомы (согласно определению Американского объединенного комитета по раку [AJCC] по стадированию, версия 8.0), которая не подлежит хирургическому вмешательству, не поддается стандартной терапии (SOC) или, по мнению исследователя, не подходит для СОК-терапии. SOC может включать, помимо прочего, химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию.
6. Положительный по мутации BRAF V600E/V600K (применяется к когорте 1 части 1 и части 2) или положительный по мутации RAS (применяется к когорте 2 части 1 и части 2). Во время скрининга следует предоставить статус мутации BRAF V600E/V600K и RAS, являющийся результатом диагностики гистопатологии опухоли. Если пациент не может сдать анализы, в период скрининга в местной лаборатории потребуется тестирование.
7. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как одно или оба из следующих:

（1） По крайней мере 1 меланомное поражение, которое может быть точно и последовательно измерено по крайней мере в 2 измерениях, и для которого самый длинный диаметр составляет ≥ 10 мм и с перпендикулярным диаметром ≥ 5 мм, как измерено с помощью контрастного усиления или спиральной КТ для висцерального или узловые/мягкие ткани. Лимфатические узлы должны иметь размер > 15 мм по их короткой оси, чтобы считаться измеримыми с помощью компьютерной томографии.

（2） По крайней мере 1 поверхностное кожное или подкожное меланомное поражение, которое может быть точно и последовательно измерено как минимум в 2 измерениях и для которого короткая ось составляет ≥ 5 мм при измерении штангенциркулем.

（3）Поражения, подвергшиеся ранее облучению, можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если с момента облучения в этом поражении однозначно задокументировано прогрессирование заболевания.

8. Инъекционное заболевание (т. е. подходящее для прямой инъекции или под контролем ультразвука [УЗ] или КТ), определяемое следующим образом:

1. Не менее 1 инъекционного очага меланомы ≥ 5 мм в наибольшем диаметре, или, по мнению исследователя, очаг можно инъецировать.

9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

11. Адекватная функция костного мозга определяется по ANC ≥ 1,5 × 109/л, количеству тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобину (Hb) ≥ 8,5 г/дл.

12. Адекватная функция печени, определяемая как АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН и общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин < 3,0 мг/дл является приемлемым; пациенты с метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≥ Допустимо значение 5 × ВГН; пациенты с метастазами в печень или кости: допустимо значение ЩФ ≥ 5 × ВГН).

13. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

14. Адекватная функция свертывания крови, определяемая как международное нормализационное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, в этом случае ПВ и АЧТВ/аЧТВ должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

15. Разрешение всех предшествующих токсических эффектов противоопухолевой терапии (за исключением алопеции) до ≤ NCI CTCAE версии 5.0, степень 1.

Примечание: пациенты с иммуноопосредованными эндокринопатиями, получающие заместительную терапию, имеют право на участие. Пациенты с НЯ, связанными с эндокринной системой, которые могут восстановиться до ≤ NCI CTCAE версии 5.0 степени 1 после заместительной гормональной терапии, по мнению исследователя, не влияют на безопасность и эффективность этого исследования, также могут быть включены. Пациенты с токсичностью, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией и не ожидаемой регрессией, такой как невропатия или ототоксичность после терапии на основе платины, допускаются к участию. Пациенты с другими видами токсичности > NCI CTCAE версии 5.0 Grade 1 могут быть включены в исследование с разрешения спонсора.

16. Пациентки должны быть стерильны хирургически (или иметь моногамного партнера, стерильного хирургически), или находиться в постменопаузе не менее 2 лет, или использовать 2 приемлемые формы контроля над рождаемостью (определяемые как использование внутриматочной спирали, барьерного метод со спермицидом, презервативами, любой формой гормональных контрацептивов или воздержанием) на время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны быть бесплодны (биологически или хирургически) или обязуются использовать надежный метод контроля рождаемости (презервативы со спермицидом) на время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

17. Женщины детородного возраста (WCBP) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата на Н1D1 и отрицательный тест мочи на беременность перед введением дозы на Н1D1 (оценка не требуется на Н1D1, если она проводится в течение предыдущие 7 дней W1D1).

Примечание. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не имеет стойкого бесплодия из-за хирургического вмешательства (т. яичников, фаллопиевых труб и/или матки) или по другой причине, установленной исследователем (например, мюллерова генезия).

Критерий исключения

Пациенты должны быть исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Предварительное лечение другим онколитическим вирусом (OV) (включая, помимо прочего, T-VEC), противоопухолевыми вакцинами, клеточной терапией или генной терапией.
2. Предшествующая местная противоопухолевая терапия менее чем за 21 день до первой дозы исследуемого препарата; предшествующая системная таргетная терапия (включая, помимо прочего, ингибиторы МЕК) < 21 дня или последняя доза терапии ингибиторами МЕК < 5 раз превышает период полувыведения до первой дозы исследуемого препарата; перед другой противоопухолевой терапией (включая, помимо прочего, PD-1/лиганд программируемой клеточной гибели 1 [PD-L1]) <21 день до первой дозы исследуемого препарата, до серьезной операции <21 день до первой дозы исследуемого препарата.
3. Предварительное лечение моноклональными антителами против PD-(L)1 в сочетании с IL-12.
4. Предыдущая непереносимость моноклональных антител против PD-(L)1 или предшествующая иммунотерапия в анамнезе индуцировали неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких ≥ NCI CTCAE версии 5.0 3 степени.
5. Следующие продукты/добавки используются в течение 7 дней до исследуемого лечения или следующие продукты/добавки планируется использовать во время исследуемого лечения:

（1） зверобой или гиперфорин (мощный индуктор фермента цитохрома P450 CYP3A4).

(2) Грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4).

6. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествовавшая значительная резекция кишечника, которые могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов, неспособность или нежелание проглатывать лекарственный продукт.

7. Наличие в анамнезе метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост/продолговатый мозг или в пределах 10 мм от органов зрительного нерва (зрительный нерв и перекрест зрительных нервов); Или история лептоменингеальных метастазов.

8. Пациенты с быстрым прогрессированием заболевания, определяемые как пациенты, которые не могут переносить прерывание системной противоопухолевой терапии в течение как минимум 8 недель по заключению исследователя.

9. Первичный или приобретенный иммунодефицит (лейкемия, лимфома, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]/синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]).

10. История или признаки активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

11. История или признаки активного первичного иммунодефицита. 12. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исключениями из этого критерия являются:

1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

13. Требуется продолжение сопутствующей системной терапии любым препаратом, активным в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) (ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Допускается местное применение препаратов против ВПГ.

14. Живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (могут быть включены пациенты, вакцинированные инактивированными вакцинами).

15. Активная инфекция, требующая системного лечения. 16. Заболевания печени, известные как клинически значимые, включают алкоголизм, цирроз, жировую болезнь печени и другие наследственные заболевания печени или положительный серологический тест на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) при скрининге.

1. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (анти-ВГС), но отрицательные на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС считаются подходящими для участия в исследовании.
2. Пациенты с инфекцией гепатита В (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) будут исключены. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.

17. Пациентка беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

18. История или признаки патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которые считаются фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Пациенты будут исключены из участия в исследовании, если в настоящее время известно, что они имеют какой-либо из следующих факторов риска ОВС:

1. Серозная ретинопатия в анамнезе;
2. История окклюзии вен сетчатки;
3. Доказательства продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС на исходном уровне.

19. Исключаются пациенты с активными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) (т. е. пациенты с рентгенологически нестабильными симптоматическими поражениями, включая, помимо прочего, карциноматозный менингит) и внутричерепными кровоизлияниями в анамнезе. Тем не менее, пациенты имеют право, если:

1. Пациенты со всеми известными поражениями ЦНС лечились стереотаксической терапией или хирургическим вмешательством, у которых заболевание стабилизировалось без использования кортикостероидов; И
2. Не было никаких клинических и рентгенологических признаков прогрессирования заболевания в ЦНС в течение ≥ 3 недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства.

20. Другая первичная злокачественная опухоль в анамнезе, за исключением следующего: 1) пациент прошел потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания и рецидива в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата; 2) Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или лентиго без признаков злокачественности; 3) Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.

21. Пациенты с умеренным или большим объемом плеврального выпота, асцитом или перикардиальным выпотом, нуждающиеся в медикаментозном или медицинском вмешательстве. Пациент может иметь право на участие после обсуждения с исследователем и одобрения спонсора.

22. Необъяснимая лихорадка > 38,5 ℃ (если лихорадка вызвана опухолью по мнению исследователя, пациент может быть включен в исследование) возникает во время периода скрининга или в день введения, что, по мнению исследователя, может помешать участие пациента в исследовании или оценка эффективности пациента.

23. История судорожных расстройств в течение 6 месяцев до скрининга. 24. Активное поражение оральным или кожным герпесом при скрининге. 25. Планируйте получение любой другой противоопухолевой терапии (включая лечение травами, обладающими противоопухолевым действием) во время лечения исследуемым препаратом.

26. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе (>класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная ишемическая болезнь сердца, неоцененный новый приступ стенокардии в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), ФВ ЛЖ ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%. , в зависимости от того, что ниже, плохо контролируемая гипертензия, определяемая как устойчивая, неконтролируемая, неэпизодическая исходная гипертензия, постоянно превышающая 159/99 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение, или клинически значимые сердечные аритмии.

27. Неконтролируемый диабет или симптоматическая гипергликемия. 28. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по биологическому составу с HSV-1, IL-12 или моноклональными антителами против PD-1 или их вспомогательными веществами.

29. Психические расстройства в анамнезе, которые мешают сотрудничеству с требованиями исследования или все еще требуют медикаментозного контроля.

30. История злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь) в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия.

31. Другие системные состояния или аномалии органов, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению и/или интерпретации текущего исследования.