T3011 in Kombination mit Cobimetinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien

Alle Patienten müssen die folgenden Aufnahmekriterien erfüllen:

1. Der Patient hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt.
2. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
3. Bereitschaft zur Bereitstellung frischer Tumorbiopsieproben vor und nach der Behandlung, wie im Zeitplan der Studienverfahren und Bewertungen (Tabelle 1) angegeben.
4. Histologisch bestätigte Diagnose eines malignen Melanoms (außer Aderhautmelanom).
5. Patient mit fortgeschrittenem malignen Melanom im Stadium IIIB bis IV (gemäß Definition des American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual Version 8.0), das nicht chirurgisch resezierbar ist, für die Standardtherapie (SOC) nicht geeignet oder nach Ansicht des Prüfarztes nicht geeignet ist für die SOC-Therapie. SOC kann Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt.
6. BRAF-V600E/V600K-Mutations-positiv (angewendet auf Teil 1 und Teil 2 Kohorte 1) oder RAS-Mutation-positiv (angewendet auf Teil 1 und Teil 2 Kohorte 2). BRAF-V600E/V600K- und RAS-Mutationsstatusergebnisse aus der Diagnose der Tumorhistopathologie sollten während des Screenings bereitgestellt werden. Wenn der Patient nicht in der Lage ist, dies zu tun, sind während des Screening-Zeitraums Tests im örtlichen Labor erforderlich.
7. Messbare Krankheit, definiert als einer oder beide der folgenden Punkte:

（1） Mindestens 1 Melanomläsion, die genau und seriell in mindestens 2 Dimensionen gemessen werden kann, Sand, bei dem der längste Durchmesser ≥ 10 mm und der senkrechte Durchmesser ≥ 5 mm beträgt, gemessen durch kontrastverstärkten oder Spiral-CT-Scan für viszerale oder Lymphknoten-/Weichteilerkrankung. Lymphknoten müssen > 15 mm in ihrer kurzen Achse messen, um als messbar durch CT-Scan angesehen zu werden.

（2） Mindestens 1 oberflächliche kutane oder subkutane Melanomläsion, die genau und seriell in mindestens 2 Dimensionen gemessen werden kann und deren kurze Achse ≥ 5 mm beträgt, gemessen mit einem Messschieber.

（3） Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung eindeutig eine fortschreitende Erkrankung an dieser Läsion dokumentiert wurde.

8. Injizierbare Krankheit (d. h. geeignet für die direkte Injektion oder durch die Verwendung von Ultraschall [US] oder CT-Führung) wie folgt definiert:

1. Mindestens 1 injizierbare Melanomläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 5 mm, oder die Läsion kann nach Ansicht des Prüfarztes injiziert werden.

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

11. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch ANC von ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl von ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin (Hb) von ≥ 8,5 g/dl.

12. Angemessene Leberfunktion, definiert als AST/ALT ≤ 3 × ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl akzeptabel ist; Patienten mit Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≥ 5 × ULN ist akzeptabel; Patienten mit Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≥ 5 × ULN ist akzeptabel).

13. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.

14. Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalization Ratio (INR)/Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, in diesem Fall müssen PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

15. Auflösung aller früheren Toxizitäten der Antitumortherapie (außer Alopezie) auf ≤ NCI CTCAE Version 5.0 Grad 1.

Hinweis: Patienten mit immunvermittelten Endokrinopathien unter Substitutionstherapie sind geeignet. Patienten mit endokrin bedingten AE, die sich nach einer Hormonersatztherapie auf ≤ NCI CTCAE Version 5.0 Grad 1 erholen können, haben nach Einschätzung des Prüfarztes keinen Einfluss auf die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Studie. Patienten mit Toxizitäten, die auf die vorherige Antitumortherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden, wie z. B. Neuropathie oder Ototoxizität nach einer platinbasierten Therapie, dürfen aufgenommen werden. Patienten mit anderen Toxizitäten > NCI CTCAE Version 5.0 Grad 1 können mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden.

16. Patientinnen müssen chirurgisch steril sein (oder einen chirurgisch sterilen monogamen Partner haben) oder mindestens 2 Jahre postmenopausal sein oder sich verpflichten, 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, einer Barriere). Methode mit Spermizid, Kondomen, jeder Form von hormonellen Verhütungsmitteln oder Abstinenz) für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Patienten müssen für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung unfruchtbar sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Verwendung einer zuverlässigen Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) verpflichten.

17. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf W1D1 und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vor der Dosis auf W1D1 haben (Beurteilung nicht erforderlich auf W1D1, wenn innerhalb von abgeschlossen). die letzten 7 Tage von W1D1).

Hinweis: Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhö ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung) nicht dauerhaft unfruchtbar ist von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder einer anderen Ursache, die vom Untersucher bestimmt wird (z. B. Müller-Agenesie).

Ausschlusskriterien

Patienten sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige Behandlung mit anderen onkolytischen Viren (OV) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf T-VEC), Tumorimpfstoffe, Zelltherapie oder Gentherapie.
2. Vorherige lokale Antitumortherapie < 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; vorherige systemische zielgerichtete Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf MEK-Inhibitoren) < 21 Tage oder letzte Dosis der Therapie mit MEK-Inhibitoren < 5-mal die Halbwertszeit vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; vorherige andere Antitumortherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1/programmierter Zelltodligand 1 [PD-L1]) < 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, vorherige größere Operation < 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Vorbehandlung mit monoklonalem Anti-PD-(L)1-Ab in Kombination mit IL-12.
4. Frühere Intoleranz gegenüber monoklonalem Anti-PD-(L)1-Ab oder frühere Immuntherapie-induzierte ≥ NCI CTCAE Version 5.0 Grad 3 nicht-infektiöse Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
5. Die folgenden Lebensmittel/Ergänzungen werden innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung verwendet oder die folgenden Lebensmittel/Ergänzungen sollen während der Studienbehandlung verwendet werden:

(1) Johanniskraut oder Hyperforin (potenter Induktor des Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyms).

（2） Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyminhibitor).

6. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, die die Aufnahme von Studienmedikamenten beeinträchtigen würden, Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, das formulierte Produkt zu schlucken.

7. Eine Vorgeschichte von Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons/Medulla oblongata oder innerhalb von 10 mm von Sehnervorganen (Sehnerv und Sehnervenchiasma); Oder eine Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen.

8. Patienten mit raschem Fortschreiten der Erkrankung, definiert als Patienten, die eine Unterbrechung der systemischen Antitumortherapie für mindestens 8 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes nicht tolerieren können.

9. Primärer oder erworbener Immunschwächestatus (Leukämie, Lymphom, Humanes Immunschwächevirus [HIV]/erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS]).

10. Anamnese oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

11. Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven primären Immunschwäche. 12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

13. Erfordert eine fortgesetzte gleichzeitige systemische Therapie mit einem Medikament, das gegen das Herpes-simplex-Virus (HSV) aktiv ist (Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir). Die topische Anwendung von Medikamenten gegen HSV ist erlaubt.

14. Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Patienten, die mit inaktivierten Impfstoffen geimpft wurden, können aufgenommen werden).

15. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. 16. Lebererkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie klinisch signifikant sind, umfassen Alkoholismus, Zirrhose, Fettlebererkrankung und andere erbliche Lebererkrankungen oder positive serologische Tests auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening.

1. Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-C-Ab (Anti-HCV), aber negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) getestet wurden, gelten als geeignet für die Teilnahme an der Studie.
2. Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) werden ausgeschlossen. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Ab [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.

17. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden.

18. Anamnese oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird. Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für RVO haben:

1. Geschichte der serösen Retinopathie;
2. Anamnese eines retinalen Venenverschlusses;
3. Nachweis einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO zu Studienbeginn.

19. Patienten mit aktiven Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit röntgenologisch instabilen, symptomatischen Läsionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf karzinomatöse Meningitis) und intrakranielle Blutungen in der Anamnese sind ausgeschlossen. Patienten sind jedoch förderfähig, wenn:

1. Patienten mit allen bekannten ZNS-Läsionen wurden mit stereotaktischer Therapie oder Operation behandelt, deren Krankheit ohne Anwendung von Kortikosteroiden stabil ist; UND
2. Es gab keine Hinweise auf eine klinische und röntgenologische Krankheitsprogression im ZNS für ≥ 3 Wochen nach Strahlentherapie oder Operation.

20. Vorgeschichte eines anderen primären bösartigen Tumors, mit Ausnahme der folgenden: 1) der Patient hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit und Rezidiv für 3 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unterzogen; 2) Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo ohne Hinweise auf Malignität; 3) Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.

21. Patienten mit mäßigem bis großem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, die eine medikamentöse oder medizinische Intervention benötigen. Der Patient kann nach Rücksprache mit dem Prüfarzt und Genehmigung durch den Sponsor zur Teilnahme berechtigt sein.

22. Unerklärtes > 38,5℃ Fieber (Wenn das Fieber nach Einschätzung des Prüfarztes durch den Tumor verursacht wird, kann der Patient aufgenommen werden) tritt während des Screening-Zeitraums oder am Tag der Verabreichung auf, was nach Einschätzung des Prüfarztes stören würde Teilnahme des Patienten an der Studie oder Bewertung der Wirksamkeit des Patienten.

23. Vorgeschichte von Anfallsleiden innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. 24. Aktive orale oder Hautherpesläsion beim Screening. 25. Planen Sie, während der Behandlung mit dem Studienmedikament eine andere Antitumortherapie (einschließlich Kräutertherapie mit Antitumorwirkung) zu erhalten.

26. Anamnestische kongestive Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), aktive koronare Herzkrankheit, unevaluierte neu auftretende Angina innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), LVEF unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 % , je nachdem, was niedriger ist, schlecht kontrollierter Bluthochdruck, definiert als anhaltender, unkontrollierter, nicht episodischer Ausgangsbluthochdruck, der trotz optimaler medizinischer Behandlung konstant über 159/99 mmHg liegt, oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.

27. Unkontrollierter Diabetes oder symptomatische Hyperglykämie. 28. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie HSV-1, IL-12 oder monoklonalen Anti-PD-1-Ab oder deren Hilfsstoffen zurückzuführen sind.

29. Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden oder noch einer Medikationskontrolle bedürfen.

30. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol) innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

31. Andere systemische Zustände oder Organanomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung und/oder Interpretation der aktuellen Studie beeinträchtigen können.