T3011 yhdistelmänä kobimetinibin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma

Sisällyttämiskriteerit

Kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on antanut tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimuskohtaisen toiminnan/toimenpiteen aloittamista.
2. Miesten tai naisten ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
3. Halukkuus toimittaa ennen hoitoa ja sen jälkeen tuoreita kasvainbiopsianäytteitä tutkimusmenettelyjen ja arviointien aikataulun mukaisesti (taulukko 1).
4. Histologisesti vahvistettu pahanlaatuisen melanooman diagnoosi (paitsi uveal melanooma).
5. Potilas, jolla on vaiheiden IIIB–IV pitkälle edennyt pahanlaatuinen melanooma (määritelty American Joint Committee on Cancer [AJCC] -vaiheen käsikirjan versiossa 8.0), joka ei ole kirurgisesti resekoitavissa, ei ole saanut normaalihoitoa (SOC) tai tutkijan mielestä se ei sovellu SOC-terapiaan. SOC voi sisältää, mutta ei rajoittuen, kemoterapian, kohdistetun hoidon tai immunoterapian.
6. BRAF V600E/V600K mutaatiopositiivinen (koskee osan 1 ja osan 2 kohorttia 1) tai RAS-mutaatiopositiivista (koskee osaa 1 ja osan 2 kohorttia 2). BRAF V600E/V600K ja RAS-mutaatiostatus tuumorin histopatologian diagnoosista tulee toimittaa seulonnan aikana. Jos potilas ei pysty toimittamaan, vaaditaan testejä seulontajakson aikana paikallisessa laboratoriossa.
7. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään jommallakummalla tai molemmilla seuraavista:

(1) Vähintään yksi melanoomaleesio, joka voidaan mitata tarkasti ja sarjoittain vähintään 2-ulotteisesta hiekasta, jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm ja kohtisuora halkaisija ≥ 5 mm mitattuna kontrastitehosteella tai spiraalilla TT-skannauksella sisäelinten tai solmukudos/pehmytkudossairaus. Imusolmukkeiden on oltava yli 15 mm lyhyellä akselillaan, jotta niitä voidaan pitää TT-skannauksella mitattavissa.

(2) Vähintään 1 pinnallinen iho- tai ihonalainen melanoomaleesio, joka voidaan mitata tarkasti ja sarjaan vähintään kahdessa ulottuvuudessa ja jonka lyhyt akseli on ≥ 5 mm jarrusatulalla mitattuna.

(3) Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä vauriossa säteilyn jälkeen.

8. Injektoitava sairaus (eli soveltuu suoraan injektioon tai ultraääni- tai CT-ohjausta käyttämällä), joka määritellään seuraavasti:

1. Vähintään yksi ruiskeena annettava melanoomaleesio, jonka halkaisija on ≥ 5 mm, tai tutkijan mielestä leesio voidaan injektoida.

9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

10. Elinajanodote ≥ 12 viikkoa.

11. Riittävä luuytimen toiminta, jonka ANC on ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini (Hb) ≥ 8,5 g/dl.

12. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: ASAT/ALT ≤ 3 × ULN ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, jossa kokonaisbilirubiini < 3,0 mg/dl on hyväksyttävä; potilaat, joilla on maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALT ≤ 5 × ULN on hyväksyttävä; potilaat, joilla on maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≥ 5 × ULN on hyväksyttävä).

13. Riittävä munuaisten toiminta määriteltynä kreatiniinipuhdistumana > 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan.

14. Riittävä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisaatiosuhteeksi (INR)/protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 × ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) / aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa, Tällöin PT:n ja PTT:n/aPTT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

15. Kaikkien aiempien kasvainten vastaisen hoidon toksisuuksien (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) ratkaiseminen arvoon ≤ NCI CTCAE versio 5.0, luokka 1.

Huomautus: potilaat, joilla on immuunivälitteistä endokrinopatiaa ja jotka saavat korvaushoitoa, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on hormonitoimintaan liittyviä haittavaikutuksia ja jotka voivat toipua ≤ NCI CTCAE -versioon 5.0 asteeseen 1 hormonikorvaushoidon jälkeen, tutkijan arvion mukaan eivät vaikuta tämän tutkimuksen turvallisuuteen ja tehokkuuteen, voidaan myös ottaa mukaan. Potilaat, joilla on toksisuutta, joka johtuu aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta ja joiden ei odoteta paranevan, kuten neuropatia tai ototoksisuus platinapohjaisen hoidon jälkeen, voivat ilmoittautua. Potilaat, joilla on muita toksisuuksia > NCI CTCAE versio 5.0 Grade 1, voidaan ottaa mukaan sponsorin luvalla.

16. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä (tai heillä on oltava yksiavioinen kumppani, joka on kirurgisesti steriili) tai vähintään 2 vuotta postmenopausaalisilla potilailla, tai he sitoutuvat käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymuotoa (määritelty kohdunsisäisen laitteen tai esteen käytöksi spermisidillä, kondomilla, minkä tahansa muodon hormonaalisilla ehkäisyvalmisteilla tai raittiutuksella) tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden on oltava steriilejä (biologisesti tai kirurgisesti) tai sitouduttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (kondomia, jossa on spermisidiä) tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

17. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta W1D1:llä ja negatiivinen virtsaraskaustesti ennen annosta W1D1:llä (arviointia ei vaadita W1D1:ssä, jos se valmistuu W1D1:n edelliset 7 päivää).

Huomautus: Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hän ole pysyvästi hedelmätön leikkauksen (eli poiston) vuoksi. munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohtuun) tai muusta tutkijan määrittämästä syystä (esim. Mülleri-ageneesi).

Poissulkemiskriteerit

Potilaat on suljettava pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Aiempi hoito muilla onkolyyttisillä viruksilla (OV) (mukaan lukien mutta ei rajoittuen T-VEC), kasvainrokotteet, soluterapia tai geeniterapia.
2. Aikaisempi paikallinen kasvainten vastainen hoito < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; aiempi systeeminen kohdennettu hoito (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen MEK-estäjät) < 21 päivää tai viimeinen annos MEK-estäjillä < 5 kertaa puoliintumisaika ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta; aiempi muu kasvainten vastainen hoito (mukaan lukien mutta ei rajoittuen PD-1/ohjelmoitu solukuoleman ligandi 1 [PD-L1]) < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, aikaisempi suuri leikkaus < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoidon annos.
3. Aiempi hoito anti-PD-(L)1 monoklonaalisella Ab:lla yhdessä IL-12:n kanssa.
4. Aiempi intoleranssi anti-PD-(L)1 monoklonaaliselle Ab:lle tai aikaisempi immunoterapian aiheuttama ≥ NCI CTCAE versio 5.0, asteen 3 ei-tarttuva pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus.
5. Seuraavia ruokia/lisäravinteita käytetään 7 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa tai seuraavia elintarvikkeita/lisäravinteita on tarkoitus käyttää tutkimushoidon aikana:

(1) mäkikuisma tai hyperforiini (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin indusoija).

(2) Greippimehu (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin estäjä).

6. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka häiritsisi tutkimuslääkkeiden imeytymistä, kyvyttömyys tai haluttomuus niellä formuloitua tuotetta.

7. Aiempi etäpesäke aivorunkoon, keskiaivoon, ponneluun/ytimen pitkittäisyyteen tai 10 mm:n säteellä näköhermoelimistä (näköhermo ja näköhermo); Tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet historiassa.

8. Potilaat, joiden sairaus etenee nopeasti, määritellään potilaiksi, jotka eivät siedä systeemisen kasvaimia estävän hoidon keskeyttämistä vähintään 8 viikoksi tutkijan arvion mukaan.

9. Primaarinen tai hankittu immuunipuutostila (leukemia, lymfooma, ihmisen immuunikatovirus [HIV] / hankittu immuunikato-oireyhtymä [AIDS]).

10. Aiemmat tai todisteet aktiivisesta autoimmuunisairaudesta, joka vaatii systeemistä hoitoa (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

11. Aiemmat tai todisteet aktiivisesta primaarisesta immuunivajauksesta. 12. Immunosuppressiivisen lääkkeen nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).

13. Edellyttää jatkuvaa samanaikaista systeemistä hoitoa minkä tahansa lääkkeen kanssa, joka on aktiivinen herpes simplex -virusta (HSV) vastaan ​​(asikloviiri, valasikloviiri, pensikloviiri, famsikloviiri, gansikloviiri, foskarnetti, sidofoviiri). HSV-lääkkeiden paikallinen käyttö on sallittua.

14. Elävät, heikennetyt rokotteet 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat, jotka on rokotettu inaktivoiduilla rokotteilla, voidaan ottaa mukaan).

15. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. 16. Maksasairauksia, joiden tiedetään olevan kliinisesti merkittäviä, ovat alkoholismi, kirroosi, rasvamaksasairaus ja muut perinnölliset maksasairaudet tai positiivinen serologinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV) seulonnassa.

1. Potilaiden, joiden testi on positiivinen hepatiitti C Ab:n (anti-HCV) suhteen, mutta negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen, katsotaan olevan kelvollisia osallistumaan tutkimukseen.
2. Potilaat, joilla on hepatiitti B -infektio (positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] tulos), suljetaan pois. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti core Ab:n [HBcAb] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.

17. Naispotilas on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

18. Aiemmat verkkokalvon patologiat tai todisteet silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, sentraalisen seroosin korioretinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Potilaat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä tiedetään tällä hetkellä olevan jokin seuraavista RVO:n riskitekijöistä:

1. Seroottisen retinopatian historia;
2. Verkkokalvon laskimotukoksen historia;
3. Todisteet jatkuvasta seroosista retinopatiasta tai RVO:sta lähtötilanteessa.

19. Potilaat, joilla on aktiivisia keskushermoston (CNS) vaurioita (eli potilaat, joilla on radiografisesti epästabiileja, oireenmukaisia ​​vaurioita, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus) ja joilla on aiempi kallonsisäinen verenvuoto, eivät sisälly tähän. Potilaat ovat kuitenkin kelvollisia, jos:

1. Potilaita, joilla on kaikki tunnetut keskushermostovauriot, on hoidettu stereotaktisella terapialla tai leikkauksella ja joiden sairaus on vakaa ilman kortikosteroideja; JA
2. Kliinisen ja radiologisen taudin etenemisestä keskushermostossa ei ole ollut näyttöä ≥ 3 viikkoon sädehoidon tai leikkauksen jälkeen.

20. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, paitsi seuraavat: 1) potilas on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä kyseisestä taudista ja uusiutumisesta 3 vuoden ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; 2) Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta; 3) Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä.

21. Potilaat, joilla on kohtalainen tai suuri keuhkopussin effuusio, askites tai sydänpussin effuusio, jotka tarvitsevat lääkkeitä tai lääketieteellisiä toimenpiteitä. Potilas voi olla kelvollinen osallistumaan tutkijan kanssa keskusteltuaan ja toimeksiantajan suostumuksella.

22. Seulontajakson aikana tai antopäivänä esiintyy selittämätöntä > 38,5℃ kuumetta (jos kuumeen aiheuttaa tutkijan arvion mukaan kasvain, potilas voidaan ottaa mukaan) seulontajakson aikana tai antopäivänä, mikä tutkijan arvion mukaan häiritsisi potilaan osallistuminen tutkimukseen tai potilaan tehon arviointi.

23. Aiemmat kohtaushäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa. 24. Aktiivinen suun tai ihon herpesleesio seulonnassa. 25. Suunnittele saavasi mitä tahansa muuta kasvainten vastaista hoitoa (mukaan lukien yrttihoito, jolla on kasvaimia estäviä vaikutuksia) tutkimuslääkehoidon aikana.

26. Aiempi sydämen vajaatoiminta (> New York Heart Associationin luokka II), aktiivinen sepelvaltimotauti, arvioimaton uusi angina pectoris 3 kuukauden sisällä tai epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), LVEF alle normaalin alarajan tai alle 50 % , sen mukaan, kumpi on pienempi, huonosti hallittu verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi, hallitsemattomaksi, ei-episodiseksi lähtötason hypertensioksi, joka on jatkuvasti yli 159/99 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta, tai kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä.

27. Hallitsematon diabetes tai oireinen hyperglykemia. 28. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden biologinen koostumus on samanlainen kuin HSV-1:n, IL-12:n tai anti-PD-1 monoklonaalisen Ab:n tai niiden apuaineiden.

29. Aiemmat psykiatriset häiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti tai edellyttävät edelleen lääkityskontrollia.

30. Päihteiden väärinkäyttö (mukaan lukien alkoholi) 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.

31. Muut systeemiset sairaudet tai elinten poikkeavuudet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä nykyisen tutkimuksen suorittamista ja/tai tulkintaa.