T3011 en association avec le cobimétinib chez les patients atteints de mélanome avancé

Critère d'intégration

Tous les patients doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Le patient a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
2. Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. Volonté de fournir des échantillons de biopsie tumorale frais avant et après le traitement, comme spécifié dans le calendrier des procédures et des évaluations de l'étude (tableau 1).
4. Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome malin (à l'exception du mélanome uvéal).
5. Patient atteint d'un mélanome malin avancé de stade IIIB à IV (tel que défini par la version 8.0 du manuel de stadification de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC]) qui n'est pas résécable chirurgicalement, a échoué au traitement standard de soins (SOC) ou, de l'avis de l'investigateur, ne convient pas pour la thérapie SOC. La SOC peut inclure, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie.
6. Mutation BRAF V600E/V600K positive (appliquée à la partie 1 et à la partie 2 de la cohorte 1) ou mutation RAS positive (appliquée à la partie 1 et à la partie 2 de la cohorte 2). Le statut de mutation BRAF V600E/V600K et RAS résultant du diagnostic d'histopathologie tumorale doit être fourni lors du dépistage. Si le patient n'est pas en mesure de fournir, des tests seront nécessaires pendant la période de dépistage dans un laboratoire local.
7. Maladie mesurable définie comme l'un ou les deux des éléments suivants :

（1） Au moins 1 lésion de mélanome qui peut être mesurée avec précision et en série dans au moins 2 dimensions de sable pour laquelle le diamètre le plus long est ≥ 10 mm et avec un diamètre perpendiculaire ≥ 5 mm tel que mesuré par tomodensitométrie à contraste amélioré ou en spirale pour les viscères ou maladie ganglionnaire/des tissus mous. Les ganglions lymphatiques doivent mesurer > 15 mm dans leur petit axe pour être considérés comme mesurables par tomodensitométrie.

（2） Au moins 1 lésion superficielle de mélanome cutané ou sous-cutané pouvant être mesurée avec précision et en série dans au moins 2 dimensions et pour laquelle le petit axe est ≥ 5 mm, mesuré par un pied à coulisse.

（3） Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque au niveau de cette lésion depuis la radiothérapie.

8. Maladie injectable (c.-à-d. convenant à une injection directe ou à l'aide d'échographie [US] ou d'un guidage par tomodensitométrie) définie comme suit :

1. Au moins 1 lésion de mélanome injectable ≥ 5 mm de diamètre le plus long ou, de l'avis de l'investigateur, la lésion peut être injectée.

9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un NAN ≥ 1,5 × 109/L, une numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et une hémoglobine (Hb) ≥ 8,5 g/dL.

12. Fonction hépatique adéquate définie comme AST/ALT ≤ 3 × LSN et bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, où la bilirubine totale < 3,0 mg/dL est acceptable ; patients avec métastases hépatiques : AST et/ou ALT ≥ 5 × LSN est acceptable ; patients avec métastases hépatiques ou osseuses : ALP ≥ 5 × LSN est acceptable).

13. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine > 50 ml/min, telle que déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault.

14. Fonction de coagulation adéquate définie comme un rapport international de normalisation (INR)/temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, et temps de thromboplastine partielle (PTT)/PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, auquel cas le PT et le PTT/aPTT doivent se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

15. Résolution de toutes les toxicités antérieures des thérapies antitumorales (à l'exception de l'alopécie) à ≤ NCI CTCAE version 5.0 Grade 1.

Remarque : les patients atteints d'endocrinopathies à médiation immunitaire sous traitement substitutif sont éligibles. Les patients atteints d'EI d'origine endocrinienne qui peuvent récupérer à ≤ NCI CTCAE version 5.0 Grade 1 après un traitement hormonal substitutif, de l'avis de l'investigateur, n'ont aucun impact sur la sécurité et l'efficacité de cette étude peuvent également être recrutés. Les patients présentant des toxicités attribuées à la thérapie antitumorale antérieure et dont on ne s'attend pas à ce qu'elles disparaissent, comme une neuropathie ou une ototoxicité après une thérapie à base de platine, sont autorisés à s'inscrire. Les patients présentant d'autres toxicités > NCI CTCAE version 5.0 Grade 1 peuvent être inscrits avec l'approbation du promoteur.

16. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles (ou avoir un partenaire monogame chirurgicalement stérile), ou être ménopausées depuis au moins 2 ans, ou s'engager à utiliser 2 formes acceptables de contraception (définies comme l'utilisation d'un dispositif intra-utérin, d'une barrière méthode avec spermicide, préservatifs, toute forme de contraceptifs hormonaux ou abstinence) pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être stériles (biologiquement ou chirurgicalement) ou s'engager à utiliser une méthode de contraception fiable (préservatifs avec spermicide) pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

17. Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude le W1D1 et un test de grossesse urinaire négatif avant la dose le W1D1 (évaluation non requise au W1D1 si elle est effectuée dans les 7 derniers jours de W1D1).

Remarque : Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c. des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, l'agénésie de Müller).

Critère d'exclusion

Les patients doivent être exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Traitement antérieur avec d'autres virus oncolytiques (OV) (y compris, mais sans s'y limiter, T-VEC), vaccins antitumorales, thérapie cellulaire ou thérapie génique.
2. Traitement antitumoral local antérieur < 21 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; traitement systémique ciblé antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de MEK) < 21 jours ou dernière dose de traitement avec des inhibiteurs de MEK < 5 fois la demi-vie avant la première dose du traitement à l'étude ; autre traitement antitumoral antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, PD-1/ligand de mort cellulaire programmée 1 [PD-L1]) < 21 jours avant la première dose du traitement à l'étude, chirurgie majeure antérieure < 21 jours avant le premier dose du traitement à l'étude.
3. Traitement antérieur par Ac monoclonal anti-PD-(L)1 en association avec IL-12.
4. Intolérance antérieure aux anticorps monoclonaux anti-PD-(L)1 ou antécédents d'immunothérapie induite ≥ NCI CTCAE version 5.0 Grade 3 pneumopathie non infectieuse/pneumopathie interstitielle.
5. Les aliments/suppléments suivants sont utilisés dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude ou les aliments/suppléments suivants sont prévus pour être utilisés pendant le traitement à l'étude :

（1） millepertuis ou hyperforine (puissant inducteur enzymatique du cytochrome P450 CYP3A4).

（2） Jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4).

6. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou résection intestinale importante antérieure qui interférerait avec l'absorption des médicaments à l'étude, incapacité ou refus d'avaler le produit formulé.

7. Antécédents de métastases au niveau du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont/du bulbe rachidien ou à moins de 10 mm des organes du nerf optique (nerf optique et chiasma optique) ; Ou une histoire de métastases leptoméningées.

8. Patients présentant une progression rapide de la maladie, définis comme des patients qui ne peuvent pas tolérer l'interruption du traitement antitumoral systémique pendant au moins 8 semaines, selon le jugement de l'investigateur.

9. Statut d'immunodéficience primaire ou acquise (leucémie, lymphome, virus de l'immunodéficience humaine [VIH]/syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).

10. Antécédents ou preuve de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

11. Antécédents ou signes d'immunodéficience primaire active. 12. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

13. Nécessite un traitement systémique concomitant continu avec tout médicament actif contre le virus de l'herpès simplex (HSV) (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). L'utilisation topique de médicaments contre le HSV est autorisée.

14. Vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les patients vaccinés avec des vaccins inactivés peuvent être recrutés).

15. Infection active nécessitant un traitement systémique. 16. Les maladies hépatiques connues pour être cliniquement significatives comprennent l'alcoolisme, la cirrhose, la stéatose hépatique et d'autres maladies hépatiques héréditaires, ou un test sérologique positif du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage.

1. Les patients dont le test est positif pour les anticorps anti-hépatite C (anti-VHC) mais négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC sont considérés comme éligibles pour participer à l'étude.
2. Les patients infectés par l'hépatite B (résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) seront exclus. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.

17. La patiente est enceinte ou allaite, ou prévoit de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

18. Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les patients seront exclus de la participation à l'étude s'ils sont actuellement connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants d'OVR :

1. Antécédents de rétinopathie séreuse ;
2. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne ;
3. Preuve de rétinopathie séreuse ou RVO en cours au départ.

19. Les patients présentant des lésions actives du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire ceux présentant des lésions symptomatiques radiographiquement instables, y compris, mais sans s'y limiter, la méningite carcinomateuse) et des antécédents d'hémorragie intracrânienne sont exclus. Cependant, les patients sont éligibles si :

1. Les patients présentant toutes les lésions connues du SNC ont été traités par thérapie stéréotaxique ou chirurgie, dont la maladie est stable sans utiliser de corticostéroïdes ; ET
2. Il n'y a eu aucune preuve de progression clinique et radiographique de la maladie dans le SNC pendant ≥ 3 semaines après la radiothérapie ou la chirurgie.

20. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception des cas suivants : 1) le patient a suivi un traitement potentiellement curatif sans preuve de cette maladie et récidive pendant 3 ans avant la première dose du traitement à l'étude ; 2) Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo correctement traité sans signe de malignité ; 3) Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.

21. Patients présentant une quantité modérée à importante d'épanchement pleural, d'ascite ou d'épanchement péricardique qui ont besoin d'un médicament ou d'une intervention médicale. Le patient peut être éligible pour participer après discussion avec l'investigateur et approbation du sponsor.

22. Une fièvre > 38,5℃ inexpliquée (si la fièvre est causée par la tumeur selon le jugement de l'investigateur, le patient peut être inscrit) survient pendant la période de dépistage ou le jour de l'administration, ce qui, selon le jugement de l'investigateur, interférerait avec participation du patient à l'étude ou évaluation de l'efficacité du patient.

23. Antécédents de troubles convulsifs dans les 6 mois précédant le dépistage. 24. Lésion active d'herpès oral ou cutané au dépistage. 25. Prévoyez de recevoir toute autre thérapie antitumorale (y compris la phytothérapie ayant des effets antitumoraux) pendant le traitement avec le médicament à l'étude.

26. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (> New York Heart Association Class II), maladie coronarienne active, angor d'apparition récente non évalué dans les 3 mois ou angor instable (symptômes d'angor au repos), FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle ou inférieure à 50 % , selon la valeur la plus basse, une hypertension mal contrôlée, définie comme une hypertension de base non épisodique, soutenue et non contrôlée, constamment supérieure à 159/99 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale, ou des arythmies cardiaques cliniquement significatives.

27. Diabète non contrôlé ou hyperglycémie symptomatique. 28. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition biologique similaire à HSV-1, IL-12 ou Ac monoclonaux anti-PD-1 ou leurs excipients.

29. Antécédents de troubles psychiatriques qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai ou qui nécessitent encore le contrôle de la médication.

30. Antécédents de toxicomanie (y compris l'alcool) dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé.

31. Autres conditions systémiques ou anomalies organiques qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite et/ou l'interprétation de l'étude en cours.