T3011 in combinatie met cobimetinib bij patiënten met gevorderd melanoom

Inclusiecriteria

Alle patiënten moeten aan de volgende criteria voor opname voldoen:

1. De patiënt heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van studiespecifieke activiteiten/procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Bereidheid om voor en na de behandeling verse tumorbiopsiemonsters te verstrekken, zoals gespecificeerd in het schema van onderzoeksprocedures en beoordelingen (tabel 1).
4. Histologisch bevestigde diagnose van maligne melanoom (behalve oogmelanoom).
5. Patiënt met stadium IIIB tot IV gevorderd maligne melanoom (zoals gedefinieerd door American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadiëringshandleiding versie 8.0) dat niet chirurgisch reseceerbaar is, niet geschikt is voor standaardbehandeling (SOC) of naar de mening van de onderzoeker niet geschikt is voor SOC-therapie. De SOC kan bestaan ​​uit, maar is niet beperkt tot, chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie.
6. BRAF V600E/V600K mutatie-positief (toegepast op deel 1 en deel 2 cohort 1) of RAS mutatie-positief (toegepast op deel 1 en deel 2 cohort 2). BRAF V600E/V600K en RAS-mutatiestatus resultaat van diagnose van tumorhistopathologie moeten tijdens de screening worden verstrekt. Als de patiënt niet in staat is om te verstrekken, is testen vereist tijdens de screeningperiode in het plaatselijke laboratorium.
7. Meetbare ziekte gedefinieerd als een of beide van de volgende:

（1） Ten minste 1 melanoomlaesie die nauwkeurig en serieel kan worden gemeten in ten minste 2 dimensies zand waarvan de langste diameter ≥ 10 mm is en met een loodrechte diameter ≥ 5 mm, zoals gemeten met contrastversterkte of spiraalvormige CT-scan voor viscerale of nodale/weke delen ziekte. Lymfeklieren moeten > 15 mm in hun korte as meten om als meetbaar te worden beschouwd met een CT-scan.

（2） Ten minste 1 oppervlakkige cutane of subcutane melanoomlaesie die nauwkeurig en serieel kan worden gemeten in ten minste 2 dimensies en waarvan de korte as ≥ 5 mm is, gemeten met een schuifmaat.

（3） Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressieve ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd bij die laesie sinds de bestraling.

8. Injecteerbare ziekte (d.w.z. geschikt voor directe injectie of door middel van echografie [VS] of CT-geleiding), als volgt gedefinieerd:

1. Minstens 1 injecteerbare melanoomlaesie ≥ 5 mm in langste diameter, of naar de mening van de onderzoeker kan de laesie worden geïnjecteerd.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.

10. Levensverwachting ≥ 12 weken.

11. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd door ANC van ≥ 1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes van ≥ 100 × 109/l en hemoglobine (Hb) van ≥ 8,5 g/dl.

12. Adequate leverfunctie gedefinieerd als ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN en totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, waarbij totaal bilirubine < 3,0 mg/dL acceptabel is; patiënten met levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≥ 5 × ULN is acceptabel; patiënten met lever- of botmetastasen: ALP ≥ 5 × ULN is acceptabel).

13. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinineklaring > 50 ml/min zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking.

14. Adequate stollingsfunctie gedefinieerd als internationale normalisatieratio (INR)/protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN, en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, in welk geval PT en PTT/aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia moeten liggen.

15. Verdwijning van alle eerdere antitumortherapie-toxiciteiten (behalve alopecia) tot ≤ NCI CTCAE versie 5.0 Graad 1.

Opmerking: patiënten met immuungemedieerde endocrinopathieën die substitutietherapie krijgen, komen in aanmerking. Patiënten met endocrien gerelateerde AE ​​die kunnen herstellen tot ≤ NCI CTCAE versie 5.0 Graad 1 na hormoonsubstitutietherapie, naar het oordeel van de onderzoeker, die geen invloed hebben op de veiligheid en werkzaamheid van deze studie, kunnen ook worden ingeschreven. Patiënten met toxiciteiten die worden toegeschreven aan de eerdere antitumortherapie en waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen, zoals neuropathie of ototoxiciteit na therapie op basis van platina, mogen zich inschrijven. Patiënten met andere toxiciteiten > NCI CTCAE versie 5.0 Graad 1 kunnen worden ingeschreven met toestemming van de sponsor.

16. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn (of een monogame partner hebben die chirurgisch steriel is), of ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, of verplicht zijn om 2 aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als het gebruik van een spiraaltje, een barrière methode met zaaddodend middel, condooms, elke vorm van hormonale anticonceptiva of onthouding) voor de duur van de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten steriel zijn (biologisch of chirurgisch) of verplichten tot het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (condooms met zaaddodend middel) voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

17. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling op W1D1 en een negatieve urinezwangerschapstest voorafgaand aan de dosis op W1D1 (beoordeling niet vereist bij W1D1 indien voltooid binnen de voorgaande 7 dagen van W1D1).

Opmerking: een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie).

Uitsluitingscriteria

Patiënten moeten van het onderzoek worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Voorafgaande behandeling met ander oncolytisch virus (OV) (inclusief maar niet beperkt tot T-VEC), tumorvaccins, cellulaire therapie of gentherapie.
2. Voorafgaande lokale antitumortherapie < 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; eerdere systemische gerichte therapie (inclusief maar niet beperkt tot MEK-remmers) < 21 dagen of laatste dosis van therapie met MEK-remmers < 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; eerdere andere antitumortherapie (inclusief maar niet beperkt tot PD-1/geprogrammeerde celdood ligand 1 [PD-L1]) < 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, voorafgaande grote operatie < 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
3. Voorafgaande behandeling met anti-PD-(L)1 monoklonaal Ab in combinatie met IL-12.
4. Eerdere intolerantie voor anti-PD-(L)1 monoklonaal Ab of eerdere door immunotherapie geïnduceerde ≥ NCI CTCAE versie 5.0 Graad 3 niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte.
5. De volgende voedingsmiddelen/supplementen worden binnen 7 dagen vóór de studiebehandeling gebruikt of de volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn gepland voor gebruik tijdens de studiebehandeling:

(1) sint-janskruid of hyperforine (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzyminductor).

(2) Grapefruitsap (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzymremmer).

6. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou verstoren, onvermogen of onwil om het geformuleerde product door te slikken.

7. Een voorgeschiedenis van metastase naar de hersenstam, middenhersenen, pons/medulla oblongata, of binnen 10 mm van oogzenuworganen (oogzenuw en oogchiasma); Of een geschiedenis van leptomeningeale metastase.

8. Patiënten met snelle ziekteprogressie, gedefinieerd als patiënten die volgens het oordeel van de onderzoeker een onderbreking van de systemische antitumortherapie gedurende ten minste 8 weken niet kunnen verdragen.

9. Primaire of verworven immunodeficiëntiestatus (leukemie, lymfoom, humaan immunodeficiëntievirus [HIV]/verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]).

10. Geschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

11. Voorgeschiedenis of bewijs van actieve primaire immunodeficiëntie. 12. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

13. Vereist voortdurende gelijktijdige systemische therapie met elk geneesmiddel dat actief is tegen herpes simplex virus (HSV) (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Topisch gebruik van medicijnen tegen HSV is toegestaan.

14. Levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (patiënten die zijn gevaccineerd met geïnactiveerde vaccins kunnen worden ingeschreven).

15. Actieve infectie die systemische behandeling vereist. 16. Leverziekten waarvan bekend is dat ze klinisch significant zijn, zijn onder meer alcoholisme, cirrose, leververvetting en andere erfelijke leverziekten, of een positieve serologische test van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening.

1. Patiënten die positief testen op anti-hepatitis C Ab (anti-HCV) maar negatief op HCV-ribonucleïnezuur (RNA) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
2. Patiënten met een hepatitis B-infectie (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-resultaat) worden uitgesloten. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B core Ab [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.

17. Vrouwelijke patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens de studiebehandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

18. Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als op dit moment bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor RVO hebben:

1. Geschiedenis van sereuze retinopathie;
2. Geschiedenis van occlusie van de retinale ader;
3. Bewijs van aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij baseline.

19. Patiënten met actieve laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. patiënten met radiografisch onstabiele, symptomatische laesies, inclusief maar niet beperkt tot carcinomateuze meningitis) en een voorgeschiedenis van intracraniale bloeding zijn uitgesloten. Patiënten komen echter in aanmerking als:

1. Patiënten met alle bekende CZS-laesies zijn behandeld met stereotactische therapie of chirurgie, bij wie de ziekte stabiel is zonder gebruik van corticosteroïden; EN
2. Er is geen bewijs van klinische en radiografische ziekteprogressie in het CZS gedurende ≥ 3 weken na radiotherapie of chirurgie.

20. Voorgeschiedenis van een andere primaire kwaadaardige tumor, met uitzondering van het volgende: 1) de patiënt heeft een potentieel curatieve therapie ondergaan zonder bewijs van die ziekte en recidief gedurende 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; 2) Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo zonder bewijs van maligniteit; 3) Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.

21. Patiënten met matige tot grote hoeveelheid pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die medicatie of medische interventie nodig hebben. De patiënt kan in aanmerking komen voor deelname na overleg met de onderzoeker en goedkeuring van de sponsor.

22. Onverklaarbare > 38,5 ℃ koorts (als de koorts wordt veroorzaakt door de tumor volgens het oordeel van de onderzoeker, kan de patiënt worden ingeschreven) treedt op tijdens de screeningperiode of op de dag van toediening, wat naar het oordeel van de onderzoeker de patiëntenparticipatie in de studie of evaluatie van de werkzaamheid van de patiënt.

23. Voorgeschiedenis van convulsies binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. 24. Actieve orale of huidherpeslaesie bij screening. 25. Plan een andere antitumortherapie (inclusief kruidentherapie met antitumoreffecten) tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

26. Voorgeschiedenis van congestief hartfalen (> New York Heart Association klasse II), actieve coronaire hartziekte, ongeëvalueerde nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden of onstabiele angina (anginasymptomen in rust), LVEF onder de institutionele ondergrens van normaal of lager dan 50% , welke lager is, slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende, ongecontroleerde, niet-episodische baseline hypertensie consistent boven 159/99 mmHg ondanks optimale medische behandeling, of klinisch significante hartritmestoornissen.

27. Ongecontroleerde diabetes of symptomatische hyperglykemie. 28. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als HSV-1, IL-12 of anti-PD-1 monoklonaal Ab of hun hulpstoffen.

29. Voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren of die nog steeds medicatiecontrole vereisen.

30. Geschiedenis van middelenmisbruik (inclusief alcohol) binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.

31. Andere systemische aandoeningen of orgaanafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de uitvoering en/of interpretatie van het huidige onderzoek kunnen verstoren.