T3011 i kombination med cobimetinib hos patienter med avanceret melanom

Inklusionskriterier

Alle patienter skal opfylde følgende kriterier for inklusion:

1. Patienten har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
2. Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Villighed til at levere friske tumorbiopsiprøver før og efter behandling som specificeret i skemaet for undersøgelsesprocedurer og -vurderinger (tabel 1).
4. Histologisk bekræftet diagnose af malignt melanom (undtagen uvealt melanom).
5. Patient med stadium IIIB til IV avanceret malignt melanom (som defineret af American Joint Committee on Cancer [AJCC] iscenesættelsesmanual version 8.0), som ikke er kirurgisk resektabel, mislykkedes til standardbehandling (SOC) eller efter investigatorens mening ikke egnet til SOC-terapi. SOC kan omfatte, men ikke være begrænset til, kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi.
6. BRAF V600E/V600K mutationspositiv (anvendt på del 1 og del 2 kohorte 1) eller RAS mutationspositiv (anvendt på del 1 og del 2 kohorte 2). BRAF V600E/V600K og RAS-mutationsstatus som følge af diagnosticering af tumorhistopatologi bør gives under screening. Hvis patienten ikke er i stand til at yde, vil testning være påkrævet i løbet af screeningsperioden i det lokale laboratorium.
7. Målbar sygdom defineret som en eller begge af følgende:

（1） Mindst 1 melanomlæsion, der kan måles nøjagtigt og serielt i mindst 2 dimensioner sand, hvor den længste diameter er ≥ 10 mm og med vinkelret diameter ≥ 5 mm målt ved kontrastforstærket eller spiral CT-scanning for visceral eller nodal/blødt vævssygdom. Lymfeknuder skal måle > 15 mm i deres korte akse for at blive betragtet som målbare ved CT-scanning.

（2） Mindst 1 overfladisk kutan eller subkutan melanomlæsion, der kan måles nøjagtigt og serielt i mindst 2 dimensioner, og for hvilken den korte akse er ≥ 5 mm målt ved hjælp af skydelære.

（3） Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er utvetydigt dokumenteret ved den læsion siden strålingen.

8. Injicerbar sygdom (dvs. egnet til direkte injektion eller ved brug af ultralyd [US] eller CT-vejledning) defineret som følger:

1. Mindst 1 injicerbar melanomlæsion ≥ 5 mm i længste diameter, eller efter investigators vurdering kan læsionen injiceres.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

10. Forventet levetid ≥ 12 uger.

11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret ved ANC på ≥ 1,5 × 109/L, blodpladetal på ≥ 100 × 109/L og hæmoglobin (Hb) på ≥ 8,5 g/dL.

12. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som ASAT/ALT ≤ 3 × ULN og total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin < 3,0 mg/dL er acceptabelt; patienter med levermetastaser: ASAT og/eller ALT 5 × ULN er acceptabelt; patienter med lever- eller knoglemetastaser: ALP ≥ 5 × ULN er acceptabelt).

13. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance > 50 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen.

14. Tilstrækkelig koagulationsfunktion defineret som internationalt normaliseringsforhold (INR)/protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten modtager antikoagulerende behandling i hvilket tilfælde PT og PTT/aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

15. Resolution af alle tidligere anti-tumorterapi toksiciteter (undtagen alopeci) til ≤ NCI CTCAE version 5.0 Grad 1.

Bemærk: Patienter med immunmedierede endokrinopatier i erstatningsterapi er kvalificerede. Patienter med endokrin-relateret AE, som kan komme sig til ≤ NCI CTCAE version 5.0 Grade 1 efter hormonsubstitutionsterapi, efter investigators vurdering, har ingen indflydelse på sikkerheden og effektiviteten af ​​denne undersøgelse, kan også inkluderes. Patienter med toksicitet, der tilskrives den tidligere antitumorbehandling, og som ikke forventes at forsvinde, såsom neuropati eller ototoksicitet efter platinbaseret behandling, har tilladelse til at melde sig ind. Patienter med andre toksiciteter > NCI CTCAE version 5.0 Grade 1 kan tilmeldes med godkendelse fra sponsor.

16. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile (eller have en monogam partner, der er kirurgisk steril), eller være mindst 2 år postmenopausale eller forpligte sig til at bruge 2 acceptable former for prævention (defineret som brugen af ​​en intrauterin enhed, en barriere metode med sæddræbende middel, kondomer, enhver form for hormonelle præventionsmidler eller abstinenser) i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forpligte sig til at bruge en pålidelig præventionsmetode (kondomer med spermicid) i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

17. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen på W1D1 og en negativ uringraviditetstest før-dosis på W1D1 (vurdering ikke påkrævet ved W1D1, hvis den er afsluttet inden for de foregående 7 dage af W1D1).

Bemærk: En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse) af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis).

Eksklusionskriterier

Patienter skal udelukkes fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Forudgående behandling med andre onkolytiske virus (OV) (inklusive men ikke begrænset til T-VEC), tumorvacciner, cellulær terapi eller genterapi.
2. Forudgående lokal antitumorbehandling < 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; forudgående systemisk målrettet behandling (herunder, men ikke begrænset til, MEK-hæmmere) < 21 dage eller sidste dosis af behandling med MEK-hæmmere < 5 gange halveringstiden før første dosis af undersøgelsesbehandling; forudgående anden antitumorbehandling (herunder men ikke begrænset til PD-1/programmeret celledødsligand 1[PD-L1]) < 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, før større operation < 21 dage før den første dosis af studiebehandling.
3. Forudgående behandling med anti-PD-(L)1 monoklonalt Ab i kombination med IL-12.
4. Tidligere intolerance over for anti-PD-(L)1 monoklonalt Ab eller tidligere immunterapi-induceret anamnese ≥ NCI CTCAE version 5.0 Grad 3 ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
5. Følgende fødevarer/kosttilskud anvendes inden for 7 dage før undersøgelsesbehandlingen, eller følgende fødevarer/kosttilskud er planlagt til at blive brugt under undersøgelsesbehandlingen:

（1） Perikum eller hyperforin (potent cytochrom P450 CYP3A4 enzyminducer).

（2） Grapefrugtjuice (potent cytochrom P450 CYP3A4 enzymhæmmer).

6. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler, manglende evne eller vilje til at sluge det formulerede produkt.

7. En historie med metastasering til hjernestammen, mellemhjernen, pons/medulla oblongata eller inden for 10 mm fra synsnerveorganerne (optisk nerve og optisk chiasma); Eller en historie med leptomeningeal metastase.

8. Patienter med hurtig sygdomsprogression, defineret som patienter, der ikke kan tåle afbrydelse af systemisk antitumorbehandling i mindst 8 uger, ifølge investigatorens vurdering.

9. Primær eller erhvervet immundefekt status (leukæmi, lymfom, humant immundefektvirus [HIV]/erhvervet immundefektsyndrom [AIDS]).

10. Anamnese eller tegn på aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

11. Anamnese eller tegn på aktiv primær immundefekt. 12. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

13. Kræver fortsat samtidig systemisk behandling med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod herpes simplex virus (HSV) (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Lokal brug af lægemidler mod HSV er tilladt.

14. Levende, svækkede vacciner inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (patienter vaccineret med inaktiverede vacciner kan tilmeldes).

15. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. 16. Leversygdomme, der vides at være klinisk signifikante, omfatter alkoholisme, skrumpelever, fedtholdig leversygdom og andre arvelige leversygdomme eller positiv serologisk test af hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) ved screening.

1. Patienter, der tester positive for anti-hepatitis C Ab (anti-HCV), men negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA), anses for at være kvalificerede til at deltage i undersøgelsen.
2. Patienter med infektion af hepatitis B (positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] resultat) vil blive udelukket. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B kerne Ab [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.

17. Kvindelig patient er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

18. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de i øjeblikket vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for RVO:

1. Anamnese med serøs retinopati;
2. Anamnese med retinal veneokklusion;
3. Bevis på igangværende serøs retinopati eller RVO ved baseline.

19. Patienter med aktive centralnervesystem (CNS) læsioner (dvs. dem med radiografisk ustabile, symptomatiske læsioner, inklusive men ikke begrænset til karcinomatøs meningitis) og historie med intrakraniel blødning er udelukket. Patienter er dog berettigede, hvis:

1. Patienter med alle kendte CNS-læsioner er blevet behandlet med stereotaktisk terapi eller kirurgi, hvis sygdom er stabil uden brug af kortikosteroider; OG
2. Der har ikke været tegn på klinisk og radiografisk sygdomsprogression i CNS i ≥ 3 uger efter strålebehandling eller operation.

20. Anamnese med en anden primær malign tumor, bortset fra følgende: 1) patienten har gennemgået potentielt helbredende terapi uden tegn på denne sygdom og tilbagefald i 3 år forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; 2) Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo uden tegn på malignitet; 3) Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.

21. Patienter med moderat til stor mængde pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, som har behov for lægemiddel eller medicinsk intervention. Patient kan være berettiget til at deltage efter drøftelse med investigator og godkendelse fra sponsor.

22. Uforklarlig feber > 38,5 ℃ (hvis feberen er forårsaget af tumoren i henhold til investigatorens vurdering, kan patienten indskrives) forekommer i screeningsperioden eller på administrationsdagen, hvilket efter investigatorens vurdering ville interferere med patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af patientens effekt.

23. Anamnese med anfaldslidelser inden for 6 måneder før screening. 24. Aktiv mund- eller hudherpeslæsion ved screening. 25. Planlæg at modtage enhver anden antitumorterapi (inklusive urteterapi, der har antitumoreffekter) under behandling med studielægemidlet.

26. Anamnese med kongestiv hjertesvigt (> New York Heart Association klasse II), aktiv koronararteriesygdom, ikke-evalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile), LVEF under institutionel nedre normalgrænse eller under 50 % , alt efter hvad der er lavere, dårligt kontrolleret hypertension, defineret som vedvarende, ukontrolleret, ikke-episodisk baseline hypertension konsekvent over 159/99 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling eller klinisk signifikante hjertearytmier.

27. Ukontrolleret diabetes eller symptomatisk hyperglykæmi. 28. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende biologisk sammensætning som HSV-1, IL-12 eller anti-PD-1 monoklonalt Ab eller deres hjælpestoffer.

29. Anamnese med psykiatriske lidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget eller stadig kræver medicinkontrol.

30. Anamnese med stofmisbrug (herunder alkohol) inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.

31. Andre systemiske tilstande eller organabnormiteter, som efter investigators mening kan forstyrre udførelsen og/eller fortolkningen af ​​den aktuelle undersøgelse.